阿奇霉素临床应用研究进展

第 1 页 共 8 页 阿奇霉素临床应用研究进展 摘 要 大环内酯类抗生素是目前最常用的杀菌消炎一线治疗药物之一 它的作用 机理是通过与细菌核糖体 50s 亚基特殊靶位及某种核糖体蛋白质结合 阻断转 肽酶作用 干扰 mRNA 翻译过程 从而抑制细菌蛋白质的合成 第一个大环内酯 类抗生素红霉素已应用 40 余年 由于对酸不稳定等性质限制的它的临床应用 阿奇霉素是将红霉素 A9 酮基酯化后经 becklman 重排 N 甲基化等一系列反 应得到的 15 元氮杂化合物 也是氮环内酯类的第一个品种 这种结构上的差异 阻碍了内部形成半酮缩醛反应 结果证明阿奇霉素和红霉素相比 其对酸的稳 定性大大加强了 阿奇霉素和其它大环内酯类抗生素相比 具有独特的药物动 力学特性 口服吸收快 对酸稳定 半衰期长 有较高的生物利用度 而且感 染部位组织及细胞内浓度远高于血液浓度 抗菌谱广 不良反应轻微 发生率 低 可以提高临床的治疗效果 改善病人的生活质量 关键词 大环内酯类抗生素 阿奇霉素 临床应用 第 2 页 共 8 页 阿奇霉素的药动学 阿奇霉素对胃酸稳定 虽然口服生物利用度仅37 单次服用0 5g 后2 3h 血药峰浓度约0 4 g ml 但组织分布好 蛋白结合率低 7 23 消除半减 期12 14h 服药后12 30h 在前列腺 扁桃体 肺组织 胃组织 女性生殖器 组织中的浓度分别达2 6 g g 4 5 g g 3 6 g g 6 1 g g 和 2 7 3 5 g g 50 以上的药物以原形由胆汁排泄 部分为去甲基的代谢产物 药物在组织中滞留时间较长 释放缓慢 单剂服药后14日 医 学教育网搜集整 理仍可在尿中测得原形药物 1周内经尿排泄率低于6 肾清除率为 1 67 3 156ml s 阿奇霉素在组织中的浓度明显高于血药浓度的原因主要由于药物通过中性 粒细胞与吞噬细胞主动由局部组织移至上述细胞内 在感染部位储存药物的中 性粒细胞受细菌刺激释放药物而起抗菌作用 阿奇霉素的药理学 阿奇霉素是将红霉素 A9 酮基脂化后经 Becklman 重排 N 甲基化等一系 列反应得到的15元氮杂化合物 也是氮环内酯类 Azalids 中的第一个品种 这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应 其中酯键水解成中性的红 霉支糖是其重要的分解途径 阿奇霉素中酯键所连接的红霉支糖水解活化能为 15 6kal mol 1在37 C PH2的溶液中 离子强度 0 02 阿奇霉素降解10 需 21min 而同样情况下 红霉素仅需3 7s 这些结果证明阿奇霉素与红霉素相比 其对酸的稳定性大大增强 阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性 均通过与细菌细胞中核糖体 50S 亚基结合 阻碍细菌转肽过程 抑制依赖于 RNA 的蛋白质的合成而达到抗 菌作用 但由于结构的改变 阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱 能抑制 多种革兰阳性球菌 支原体 衣原体及嗜肺军团菌 医 学教育网搜集整理尤其 是对一些重要的革兰明性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性 弥补了 大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足 其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素 及罗红霉素高4一8倍 对流感杆菌 卡地莫拉菌 淋球菌等的抗菌作用是红霉 素的2 4倍 对大肠杆菌也有一定的抗菌作用 阿奇霉素具有二碱价双亲的特 性 大大增强了在酸中的稳定性 改善了口服给药的生物利用度 阿奇霉素在 第 3 页 共 8 页 体内的转运有其独有的特点 Gedue 等提出阿奇霉素的吞噬细胞传递机制 即 给药后阿奇霉素迅速集中到多形核白细胞中 PMN 及巨噬细胞中 随着吞噬细 胞的迁移将其转运至感染部位 使感染组织中具有很高的浓度 并保持一个很 长的时间 然后作为一个对病原菌存在的应答 再将其释放出来 浓度超过很 多病原菌的最小抑菌浓度 MIC 这种转运机制决定了其独特的药物动力学特性 与 内酰胺 大环内酯 和喹诺酮相比 有更高的分布容积 更长的消除半衰期 更广泛的细胞渗透性 其组织浓度可比胞外浓度高300倍 且消除缓慢 组织半衰期为68 76h 因此 每日只须给药一次 连续3d 可维持有效浓度8 10d 以阿奇霉素代表的第二代大环内酯类抗生素对呼吸道 包括肺炎球菌 化 脓性链球菌 金黄色葡萄球菌等引起的感染具有良好的疗效 细菌学清除率可 达80 100 对流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体等感染亦有良好疗效 对沙眼衣原体 解脉支原体等非典型病原体所致的泌尿生殖系统感染的疗效与 多西霉素和环丙沙星相当或更优 对皮肤与软组织感染 空肠弯曲菌肠炎的治 疗效果也相当不错 目前阿奇霉素在临床中的应用主要有以下几个方面 1 1 呼吸道感染 呼吸道感染 肺炎支原体 MP 引起的儿童不典型肺炎近年增长很快 由于其潜伏期和 病程长 早期诊断及时合理治疗尤为重要 因为 MP 是一种介于细菌和病毒之间 无细胞壁微生物 所以其对作用于细胞壁的青霉素类和头孢类抗生素作用不敏 感 临床上常规应用红霉素静脉滴注治疗 但是红霉素静脉滴注疗程较长 停 药易复发 胃肠道反应严重且常出现皮疹穿刺部位疼痛以及静脉炎等 阿奇霉 素作为新一代大环内酯类光谱抗生素 其结构稳定 耐酸性良好 具有独特的 药代动力学特性 阿奇霉素体内分布广 半衰期长 组织渗透能力强 血药浓 度高 抗感染能力好 具有明显的抗生素后效应 华志红等 1 将92例 MPP 患 儿随机分为两组 两组患儿除均给予综合治疗外 对照组静脉滴注注射乳糖红 霉素治疗 治疗组采用阿奇霉素序贯法治疗 结果表明对照组总有效率为77 78 治疗组总有效率为95 74 治疗组效果显著优于对照组 P 0 05 治疗组不 良反应发生率为21 28 对照组不良反应发生率为55 56 治疗组的不良反应 发生率明显低于对照组 治疗组体征消失时间和住院时间均显著少于对照组 第 4 页 共 8 页 采用阿奇霉素序贯疗法治疗小儿 MPP 效果显著 邓松青等 2 分别对应用红霉 素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素等大环内酯内抗生素治疗的373例小儿支原 体肺炎的疗效及不良反应进行比较分析 证明多种新型大环内酯类抗生素在治 疗小儿支原体肺炎上较红霉素有明显优越性 对儿童常见的非病毒性呼吸道至 病菌如流感嗜血杆菌等革兰阴性杆菌 敏感肺炎链球菌等格兰杨性菌等引起的 肺炎均有良好的效果 已广泛应用于儿童社区获得性肺炎 口服阿奇霉素治疗 儿童社区感染肺炎的疗效疗效已经得到肯定 具有只需每日一次服用疗程短 易耐受 副反应少等优点 所以阿奇霉素是治疗呼吸系统感染的更为合适的大 环内酯类药物 值得推广应用 2 2 尿路感染 尿路感染 尿路感染是一种常见疾病和多发疾病 衣原体 支原体是非淋病型尿道炎 主要病原体之一 大环内酯类抗生素是首选药物 沈维 3 衣原体尿路感染患 者 55 例分为 2 组 观察组 口服阿奇霉素 1g d 连续 3d 对照组 口服红霉 素 0 5g 次 4 次 d 连续 7d 观察组治愈率为 98 对照组治愈率为 82 两 组比较差异有显著性 P 0 05 阿奇霉素和红霉素均为大环内酯类抗生素 但阿奇霉素口服 2 3 小时达血药峰浓度 其生物利用度为 37 具有较好的组 织渗透性 组织浓度高于血药浓度 50 倍 半衰期为 68h 服用 24h 后巨噬细胞 内阿奇霉素的浓度是红霉素的 26 倍 红霉素制剂有较强的胃肠道反应 还可引 起 QT 间期延长 4 偶可引起过敏反应 长期服用可引起耳鸣或短暂性听觉障 碍 严重者可引起肾功能减退或肝脏受损 且服药时间长 其有效率不如阿奇 霉素 所以用阿奇霉素治疗衣原体尿路感染疗效好 疗程短 患者易接受 郑 和义等 5 应用阿奇霉素治疗非淋病性尿道炎 总治愈率达 80 以上 有效率达 90 以上 阿奇霉素治疗尿路感染的疗效好 疗程短 副作用轻微 已成为治疗 尿路感染的一线药物 3 3 胃肠道疾病 胃肠道疾病 消化性溃疡是临床常见疾病 幽门螺杆菌 HP 感染是消化性溃疡的主要 致病因素 根据 HP 对胃肠道疾病尤其是溃疡性疾病的重要性目前已得到公认 而且 HP 也是胃肠道外疾病的中药致病因素 如原发性雷洛现象 慢性肝病 自 身性免疫疾病等 采用一种质子泵抑制剂或铋剂加 2 种抗生素的三联疗法也是 第 5 页 共 8 页 公认的有效疗法 6 理想的抗 HP 方案应该具有简便 短疗程 顺应性好 不 良反应少 根除率高等特点 且具有半衰期长 吸收好和趋组织性强等良好的 药动学特点 从而使给药次数少 副作用减轻等特点 万经纬等 7 86 例幽门 螺杆菌相关性胃溃疡患者随机分为两组 实验组口服阿奇霉素 奥美拉唑和阿 莫西林 对照组口服甲硝唑 奥美拉唑 阿莫西林 结果表明实验组的总有效 率为 83 72 对照组为 53 49 两组的有效性也具有明显差异 同事 实验组 的 HP 转阴率为 76 74 也高于对照组的 46 51 两组患者均不同程度的出现了 一些不良反应 但两组患者不良反应的百分比没有明显差异 因此 阿奇霉素 三联疗法具有 HP 根除率高 耐受性好 不良反应少及疗程短等优点 4 皮肤及附属结构感染 应用克拉霉素治疗常见的皮肤及附属结构感染包括脓疤病 毛囊炎 蜂窝 组织炎 脓肿及伤口感染 阿奇霉素对病原菌引起的多种皮肤和软组织感染均 有效 能迅速渗透进入炎性体液中 延长药物停留的时间 何屏等 8 对 50 例 皮肤及软组织感染患者给予口服国产和进口阿奇霉素痊愈率均为 88 0 有效 率分别为 96 0 和 92 2 张平 9 在探讨新生儿金黄色葡萄球菌烫伤样皮肤综 合征患者治疗方法中 治疗组 20 例外涂莫匹罗星 静脉滴注阿奇霉素 对照组 18 例静脉滴注青霉素或红霉素 结果治疗组治愈率明显高于对照组 以阿奇霉 素 罗红霉素 交沙霉素 螺杆霉素及红霉素作所分离的 49 株致病菌的纸片法 敏试及测 MIC 其敏感率以阿奇霉素最高 显著或极显著的高于后三者 阿奇 霉素是治疗皮肤软组织感染的有效的和安全的药物 可见 阿奇霉素在治疗皮 肤及附属结构感染方面是具有明显优势的 5 中耳炎 张石革等 10 做的研究中对 114 儿童中耳炎患者口服阿奇霉素 10mg kg d 连续 3d 另外 120 例口服头孢克洛 13 3mg d 3 次 d 连续 10d 结果临床有效率分别为 98 0 和 97 0 慢性分泌性中耳炎好发于儿童期 是儿童听力下降的常见原因 可导致患儿言语发育迟缓 如处置不当可发展成 粘连性中耳炎 严重影响而用智力及言语发育 付涛等 11 将 35 例患儿分为阿 奇霉素组 18 例 和对照组 17 例 阿奇霉素组同时口服阿奇霉素 10mg kg 开始 3 天每天 1 次 以后每周 2 次 疗程为 8 周 对照组口服阿莫西 第 6 页 共 8 页 林 25mg kg 3 次 日 疗程为两周 8 周后对比观察两组的治疗结果 结果显 示 阿奇霉素组治疗有效率为 80 64 显著高于对照组 44 83 P 0 01 所 以选择长期口服低剂量阿奇霉素治疗儿童慢性分泌性中耳炎效果更好 6 6 口腔感染 口腔感染 阿奇霉素对厌氧菌有较好的体外抗菌活性 可用于治疗口腔厌氧菌感染 慢性牙周炎联合和预防治疗 葡萄糖酸盐阿奇霉素 0 5qd 3d 最后用药 6 5d 后仍可在正常和病态牙龈组织中检测到有效的血药浓度 7 7 其它 其它 阿奇霉素联合干扰素治愈弓形体病 因其能进入纤维细胞和吞噬细胞 可 达所有组织 能进入包囊 杀死弓形体滋养体和包囊 是目前治疗形体病最为 有效的药物 Biswas 的研究显示阿奇霉素可单独或联合用于氯喹敏感或耐药的 恶性疟原虫的治疗 12 体外研究表明阿奇霉素与利福平和用治疗沙眼衣原体 感染比单用阿奇霉素或者利福平耐药性低 效果跟好 国外报道 比较了阿奇 霉素和红霉素治疗鼻窦炎的效果 结果阿奇霉素的效果达 90 6 红霉素为 66 结论 作为大环内酯类的经典药物 阿奇霉素已被列入今后的畅销药物 随着在 临床上的广泛应用 细菌对其耐药性也明显增加 细菌对大环内酯类抗生素的 耐药机制主要为靶位改变 及核糖体 50s 亚基单位的改变所致 另外某些细菌 产生灭活酶破坏大环内酯类抗生素的结构 也导致细菌的耐药 近年来 对大 环内酯类抗生素耐药机制的进一步研究发现 主动外排系统在细菌对大环内酯 类抗生素耐药性机制中起了重要作用 大环内酯类抗生素通常只适用于年轻 中度感染 或急性 严重性感染 在使用头孢菌素 内酰胺类抗生素 氨基 糖苷内类抗生素等后的替代疗法 随着科学理论的发展和研究的深入 阿奇霉 素的研究也将进一步深化 他的发展前景也会跟好 第 7 页 共 8 页 参考文献 1 华志红 宋治军 王伟 阿奇霉素序贯治疗法治疗肺炎支原体肺炎 实 用儿科临床杂志 2012 27 4 286 287 2 邓青松 何洲 龙金海等 小儿支原体肺炎的抗生素选择和临床分析 河北医药 2004 26 10 791 792 3 沈维 阿奇霉素与红霉素治疗衣原体尿路感染 55 例 广东医学杂志 2003 24 3 320 4 Vogt AW Zolla RA Long QT syndrome awwo ciated with oral erythronycin used in preoperative bowel preparattion Anesth