复旦大学生化课件-脂肪代谢PPT课件

脂类代谢 LipidMetabolism 1 脂类代谢 LipidMetabolism 五 脂肪酸合成六 脂肪的合成七 磷脂的代谢八 鞘脂的代谢九 胆固醇代谢十 脂蛋白 一 脂肪的消化与吸收二 脂肪的分解三 脂肪酸的氧化 分解代谢 四 酮体的合成与分解 2 脂肪代谢 FatMetabolism 1g脂肪在体内彻底氧化可释放9 3Kcal的能量 而1g糖和蛋白质在体内彻底氧化只释放4 1Kcal的能量 脂肪是储存能量很高的物质 3 血脂500mg dl 食物中脂类体内合成脂类脂库动员释放 氧化供能进入脂库储存构成生物膜转变成其他物质 波动范围较大 血脂的来源与去路 4 脂肪的消化和吸收 食物中的脂肪在口腔和胃中都不发生化学作用 消化发生在小肠 1 胆汁酸盐乳化脂肪形成混合微团 mixedmicelles 2 肠lipases分解fat为glycerol和fattyacids 3 肠粘膜吸收分解产物甘油和脂肪酸 在肠粘膜中再转化为fat 5 胆汁盐 甘油三酯和胰脂肪酶形成的乳糜微滴 胆汁酸盐 脂肪酶 甘油三酯 6 脂肪的消化和吸收 续 4 Fat与cholesterol apoproteins结合形成乳糜微粒 chylomicrons 5 乳糜微粒通过淋巴系统和血液进入组织 6 ApoC II激活lipoproteinlipase重新水解fat为FA和glycerol 7 FA进入细胞 8 FA被氧化释放能量 或在肌细胞及脂肪组织中酯化储存 7 脊椎动物食物脂类的消化与吸收过程 8 脂肪的分解代谢 脂肪的动员 AdipokineticAction 脂肪组织中的脂肪在激素敏感的脂酶的作用下水解为脂肪酸和甘油并释放入血液供其他组织利用的过程 激素敏感的脂酶受多种激素调控 胰岛素下调 肾上腺素与胰高血糖素上调激素敏感脂酶的活性 9 脂肪的酶解 10 脂肪组织中的脂肪酶 11 激素激发贮存脂肪的动员 激素接受 能量需要的 信号 脂肪被动员 被运输到可以氧化脂肪酸产能的组织 骨骼肌 心脏和肾上腺皮质 低血糖引发分泌的肾上腺素和胰高血糖素与脂肪细胞表面的受体结合活化产生cAMP 蛋白激酶磷酸化并活化激素敏感的甘油三酯酯酶 水解甘油三酯 产生的脂肪酸由脂肪细胞释放进入血液 血清白蛋白 serumalbumin Mr62 000 非共价结合脂肪酸 1 10 运输至骨骼肌 心脏和肾上腺皮质 运输的脂肪酸解离进入细胞氧化供能 12 脂肪组织贮存的甘油三酯的动员 13 脂肪细胞中激素诱导脂肪动员的信号传导 肾上腺素 14 脂肪动用的激素调节 15 胰高血糖素 甲状腺素 肾上腺皮质激素 16 甘油代谢 GlycerolMetabolism 脂肪细胞缺乏甘油激酶 不能利用甘油 随血液回到肝脏 可以发生 1 变为 p glycerol 与活化的FA合成FAT 2 变为 p glycerol 生成DHAP 参与酵解 氧化供能 3 变为 p glycerol 生成DHAP 参与糖元异生 17 甘油进入酵解途径 糖异生 18 甘油代谢 19 脂肪酸的氧化 FranzKnoop 1904 通过苯基标记喂养试验 发现脂肪酸的氧化是从羧基端的 位碳原子开始 每次分解出一个二碳片段 乙酰CoA 提出了FA的 oxidation假说 氧化主要发生在肝脏内 20 苯基标记 21 脂肪酸的活化 FA进入肝脏细胞 首先被活化成acylCoA 细胞内有两类活化FA的酶 内质网acylCoAsynthetase 也称硫激酶 thiokinase 活化12个碳原子以上的FA 线粒体acylCoAsynthetase 活化4 10碳原子的FA 反应需ATP R COO ATP HS CoA R CO SCoA AMP PPi 2Pi 活化为脂酰CoA 水溶性增加 有利于反应进行 氧化的酶对脂酰CoA有专一性 Mg2 22 脂肪酸转变为脂酰 CoA 23 脂肪酸跨线粒体膜的运输 FA的 oxidation发生在肝脏及其他组织的线粒体内 中 短链FA可直接穿过线粒体内膜 长链FA须经特殊的转运机制才可进入线粒体内被氧化 即肉碱 L carnitine 转运 24 HistoryofL Canitine 1905年俄国科学家 CulewitschandKimberg 从肉浸汁中发现肉碱 1927年确定左旋肉碱的化学结构 1952年美国伊利诺斯州大学的研究人员Carter等人才确证了维生素BT即肉碱 1953年开始 肉碱列在美国化学文摘中VitaminBT索引栏目下 1959年Fritz发现肉碱能促进脂肪代谢速率 促进 氧化 1973年Engle报道首例肉碱缺乏症 并开始用肉碱进行治疗 25 HistoryofL Canitine cont 1985年芝加哥召开国际营养学术会议 将左旋肉碱列为特定条件下的必需营养物质 1990年收入美国药典22版 1993年获得FDA和WHO认可 美国专家委员会确认左旋肉碱为公认安全 无毒物质 1996年我国第16次全国食品 添加剂标准化技术员会上通过允许在饮料 乳制品 饼干 固体饮料 乳粉中使用左旋肉碱 1999年 中华人民共和国农业部公告105号 肉碱盐酸盐列入 允许使用的饲料添加剂品种目录 26 肉碱与脂酰肉碱 肉碱 羟基 三甲基氨基丁酸 脂酰肉碱 27 脂肪酸通过脂酰肉碱 肉碱运输体进入线粒体 28 脂肪酸的 oxidation 包括四个反复的氧化过程 1 AcylCoA的 脱氢 生成反式烯脂酰CoA enoylCoA 线粒体基质中发现有3种acylCoAdHE 都以FAD为辅基 2 2 enoylCoA的水化 形成L 羟脂酰CoA 由水化酶催化 底物只能为 2 不饱和脂酰CoA 3 L 羟脂酰CoA脱氢 生成 酮脂酰CoA 由脱氢酶催化 酶以NAD 为辅酶 只对L型底物有作用 4 硫解 断链 硫解酶 thiolase 催化 29 氧化的反应 30 脂肪酸 氧化的三个阶段 31 脂肪酸的反复 氧化 32 脂肪酸氧化的主要反应 33 SummarizationofFA oxidation 1 FA仅需活化一次 消耗1ATP的两个高能磷酸键 活化的酶在线粒体膜外 2 AcrylCoA 长链 需经肉碱运输才能进入线粒体内 有肉碱转移酶I和II 3 所有FA oxidation的酶都是线粒体酶 34 SummarizationofFA oxidation cont 4 oxidation的能量代谢 氧化产生的acetylCoA进入TCA 最终生成H2O和CO2 每一次循环产生1acetylCoA 1FADH2和1 NADH H 以软脂酸为例 7次循环产生8acetylCoA 7FADH2和7 NADH H 总计 8 12 7 2 3 2 129 ATP 或8 3 2 5 1 5 1 7 1 5 2 5 2 106ATP 35 软脂酰 CoA彻底氧化产生ATP量的表 36 C2物的去路 酮体代谢 人类及大多数哺乳动物 FA 氧化产生大量的乙酰CoA 在肌细胞中进入TCA 在肝组织中 特别是在饥饿 禁食 糖尿病等情形下 acetylCoA可进一步缩合并生成乙酰乙酸 羟丁酸和丙酮这三种物质 统称为酮体 ketonebodies 酮体可以运输到肝外组织为脑和肌肉 骨骼 心 肾皮质 组织氧化功能 37 酮体 KetoneBodies 38 酮体合成 硫解酶 HMG CoA合成酶 HMG CoA裂解酶 胆固醇 分枝氨基酸 39 酮体分解 肌肉中 羟丁酸 乙酰乙酸ATP HS CoA 硫激酶AMP PPi 乙酰乙酰CoAHS CoA 硫解酶2乙酰CoA TCA dHE 40 肌肉 脑及肾上腺中乙酰乙酸分解 ketoacyl 41 羟丁酸作为燃料 42 酮体形成和运往肝外组织 未治疗糖尿病人 严重节食和禁食的人 由于少量草酰乙酸被用于生糖 乙酰CoA不能进入TCA 只能生成酮体 43 酮体代谢 HMG CoA还原酶 44 酮体生成与分解的生物学意义 肝脏产生的酮体在肝外组织中被氧化供能 心肌 肾上腺皮质和脑组织等在糖供应不足时 都可以酮体提供能量 在长期饥饿和患糖尿病时 脑中75 的能量供应来自于酮体 酮体在血液内积累会造成血液pH的下降 引起酮血症和酸中毒 45 不饱和脂肪酸的氧化 不饱和脂肪酸进入线粒体氧化供能 同样需要活化和转运才能进入线粒体 由于天然不饱和脂肪酸都是顺式构型 氧化过程中 在遇到不饱和双键前进行常规的 氧化 在遇到不饱和双键时 或因顺式双键 需经顺反异构为反式异构物 或因生成的D 构型需经差向异构生成L 型异构 才能继续 氧化 46 单不饱和脂肪酸的氧化 顺反异构 3 顺 2 反异构化 遇到3 顺时 47 不饱和脂肪酸的氧化 还原 顺反异构 遇到4 顺时 48 多不饱和脂肪酸的氧化 亚油酸 49 CompleteOxidationofOdd NumberFattyAcids 天然脂中的脂肪酸多为偶数碳脂肪酸 奇数碳脂肪酸在植物和海洋生物中常见 少量的三碳丙酸被添加到面包和谷类食品中作为霉菌抑制剂 因此丙酸也随食物进入人体 牛及其他反刍动物的瘤胃中的碳水化合物发酵时产生大量丙酸 丙酸被吸收进入血液回到肝脏或其他组织被氧化 一些枝链氨基酸 Val Ile 降解也产生丙酸 因此丙酸代谢也十分重要 50 奇数碳脂肪酸的氧化 少量奇数碳脂肪酸与偶数碳脂肪酸一样 经多次 氧化最终产生丙酰CoA 剩下的问题就是丙酸代谢 丙酸代谢可有两条途径 一是生成琥珀酰CoA进入TCA 动物 另一是通过 羟丙酸支路 最终生成乙酰CoA进入TCA 植物 微生物中普遍 51 丙酸代谢 生成琥珀酰辅酶A 52 丙酸经琥珀酰CoA分解的能量代谢 丙酸 2ATP 脂酰CoA合成酶或硫激酶 丙酰CoA 1ATP 羧化酶 D 甲基 丙二酸单酰CoA 琥珀酰CoA TCA 琥珀酸 1GTP 延胡索酸 1FADH2 苹果酸 苹果酸 苹果酸酶 丙酮酸 1NADPH 丙酮酸 乙酰CoA 1NADH TCA 12ATP 算至彻底氧化 总21 3 18ATP 53 过氧化物酶体也氧化脂肪酸 线粒体是脂肪酸氧化的主要场所 但一定细胞的特定膜结构也会氧化脂肪酸 过氧化物酶体 Peroxisomes 植物中常见 可以以与线粒体相似但不完全相同的方式氧化脂肪酸 过氧化物酶体氧化脂肪酸四步反应的第一步黄素蛋白脱氢酶催化脱氢生成FADH2 电子直接传递给O2生成H2O2 后者被过氧化氢酶分解解毒 54 线粒体 过氧化物酶体及乙醛酸体中 氧化的比较 55 植物乙醛酸循环体和过氧化物酶体利用 氧化提供合成前体 植物体脂肪酸氧化不在线粒体 在叶组织的过氧化物酶体和萌发种子的乙醛酸循环体中 乙醛酸循环体和过氧化物酶体的结构和功能相似 乙醛酸循环体仅发生于萌发的种子 可看成特化的过氧化物酶体 植物乙醛酸循环体和过氧化物酶体脂肪酸 氧化的生物学作用是由贮存脂提供生物合成的前体物质 而不是重要的供能代谢途径 植物线粒体中并不含 氧化的酶 56 57 萌发种子中的 氧化把甘油酯转变为葡萄糖及其他合成物质 58 FA的 氧化 StumpfPK 1956 首先在植物线粒体中发现 后来在动物的脑 肝等组织中也有发现 仅游离FA可作底物 直接涉及到分子氧 产物既可是D 羟基FA 也可以是少一个碳的FA或脂肪醇 59 FA的 氧化 60 氧化 脂肪过氧化物酶 61 FA的 氧化 Verkade 1932 发现 喂养一元羧酸后出现了二元羧酸 十一碳羧酸变成了十一碳 九碳 七碳的二元羧酸 即除 氧化外 还在远离羰基碳的 碳上发生了氧化反应 多发生于无脊椎动物肝脏和肾脏的内质网中 底物多为12或10碳的脂肪酸 第一步反应在 碳上引入羟基 氧来自分子氧 由混合功能加氧酶系统催化完成 涉及细胞色素P450和电子供体NADPH 还需要醇脱氢酶和醛脱氢酶的参与 62 FA的 氧化 63 脂肪酸的生物合成 FA的合成与分解是两种不同的代谢途径 由不同的酶系统催化反应 发生于细胞内的不同部位 合成过程存在一种三碳中间物 丙二酸单酰CoA malonylCoA 参与FA的生物合成 FA的全程合成 Denovosynthesis 发生在细胞质中 延伸合成发生在内质网或线粒体中 双键引入发生在微粒体中 64 脂肪酸生物合成的原料 一般生物都能利用糖类或更简单的含碳物作为碳源合成FA 油料作物以CO2为碳源 微生物以糖或乙酸为碳源 动物合成FA有两种方式 从无到有 全程 合成 denovosynthesis 及延伸 长 合成 elongationsynthesis 前者的酶系统存在于胞质中 非线粒体系统 后者酶系统存在于线粒体和微粒体中 线粒体系统和微粒体系统 合成原料是乙酰CoA 65 非线粒体系统 全程合成 FA合成的主要途径 胞质中进行 原料为乙酰CoA 产物是长链FA 多为软脂酸 反应需要 脂酰 基 载体蛋白ACP acylcarrierproteins ATP CO2 NADPH和Mn2 等 合成中只有一个C2物以乙酰CoA参与合成过程 引物 其余延伸的 C2 物均以丙二酸单酰CoA 三碳 形式参与反应 66 乙酰 CoA以柠檬酸的形式运出线粒体 非光合作用真核生物中 几乎所有用于脂肪酸生物合成的乙酰 CoA都通过线粒体中丙酮酸的氧化及氨基酸碳架的分解 而脂肪酸氧化产生的乙酰 CoA不作为动物细胞脂肪酸生物合成的原料 两种代谢途径的调节是相反的 线粒体内膜对乙酰 CoA不透过 需通过柠檬酸合成酶生成柠檬酸被运送到胞质 67 乙酰CoA由线粒体转运向胞质 68 乙酰CoA的转运 69 丙二酸单酰CoA ACC ACC Acetyl CoACarboxylase 70 Acetyl CoACarboxylase 催化乙酰CoA和CO2形成丙二酸单酰CoA 反应不可逆 需biotin 是别构酶 是FA合成的限速 酶 步骤 无活性的酶有三个结合位点 HCO3 结合位点 乙酰CoA结合位点及柠檬酸结合位点 柠檬酸及异柠檬酸是酶的正激活剂 无柠檬酸时酶无活力 71 乙酰 CoA羧化酶的反应 72 FASynthase FAS Complex 催化脂肪酸生物合成的酶 复合物 大肠杆菌脂肪酸合成酶的酶复合物有七个独立的多肽紧密协同为一个整体 共同作用完成乙酰 脂酰 CoA和丙二酸单酰CoA合成FA的催化过程 七条多肽链包括一个ACP蛋白和六个酶 ACP的作用是以硫酯键的形式把脂酰基团连接在复合物上以代替脂酰CoA形式 73 FASynthaseComplex的组成 六个酶是 1 AcetylCoA ACPtransacetylase AT 催化脂酰基转移2 MalonylCoA ACPtransferase MT 催化丙二酰基转移3 Ketoacyl ACPsynthetase KS 催化脂酰基与丙二酰基缩合 74 FASynthaseComplex的组成 cont 4 Keto ACPreductase KR 催化酮基还原为羟基5 Hydroxyacyl ACPdehydratase HD 催化脱水6 Enoyl ACPreductase ER 催化双键还原 75 大肠杆菌脂肪酸合成酶复合物的蛋白质及其作用 76 在动物体中脂肪酸合酶催化形成脂肪酸的反应共有7步 分别为 1 启动 乙酰 CoA ACP转酰酶2 装载 丙二酸单酰CoA ACP转酰酶3 缩合 酮酰 ACP合酶4 还原 酮酰 ACP还原酶5 脱水 羟酰 ACP脱水酶6 还原 烯酰 ACP还原酶7 释放 软脂酰 ACP硫酯酶 脂肪酸的生物合成 77 乙酰 CoA和丙二酸单酰 CoA分别占据不同的位点 脂肪酸合成开始前两种脂酰基基团必须占据合适的位点 乙酰 CoA的乙酰基团转移到KS Cys残基的 SH上 由AT催化 丙二酸单酰 CoA的丙二酸单酰基团转移到ACP的巯基上 由MT催化完成 两种基团空间位置靠得非常近 可以延伸脂肪酸链的合成 78 四步反应延伸脂肪链的两个碳 反应1 2 缩合 还原 KS或CE KR 79 四步反应延伸脂肪链的两个碳 反应3 4 脱水 还原 HD ER 80 脂肪酸合成过程 二碳和三碳酰基占据不同位点 1 81 脂肪酸合成过程 缩合和还原 2 82 脂肪酸合成过程 脱水和还原 3 83 脂肪酸合成过程 合成基团的转移 4 84 细菌脂肪酸合成的主要反应 85 脂肪酸合成的四步反应过程 86 软脂酸合成总反应 1 7分子丙二酸单酰CoA形成7AcetylCoA 7CO2 7ATP 7malonylCoA 7ADP 7Pi2 7次循环的缩合 还原 脱水和还原AcetylCoA 7malonylCoA 14NADPH 14H palmitate 8HS CoA 6H2O 7CO2 14NADP 总反应 8AcetylCoA 7ATP 14NADPH 14H palmitate 8HSCoA 6H2O 7ADP 7Pi 14NADP 87 软脂酸合成与分解代谢的区别 88 脂肪酸合成发生胞质 高等真核生物中脂肪酸合成酶复合物被普遍发现于胞质中 这种分布把合成与分解途径隔离开来 同样电子载体也被分开 通常合成代谢电子载体是NADPH 而NADH多发生于分解代谢 肝脏细胞胞质中HADPH NADP 高达75 提供脂肪酸及其他生物分子合成的还原环境 而胞质NADH NAD 极低 8 10 4 保证NAD 依赖的葡萄糖的氧化代谢可以发生在同样的环境 植物的发生于叶绿体中 89 脂类代谢的亚细胞分布 90 NADPH的产生 91 脂肪酸合成的调节 Fattyacidsynthasecomplex 92 软脂酸合成其他脂肪酸 93 由亚油酸合成花生四烯酸 NADPH H NADP NADPH H NADP 94 线粒体系统 线粒体的基质中进行 只能在C12 C14 C16的基础上逐步添加C2物 生成长链FA 需acetylCoA NADH NADPH 反应基本上是 氧化的逆过程 只有个别反应不同 即脂酰CoAdHE不参与逆反应 合成时由烯脂酰CoA还原酶催化 需NADPH而不是FADH2 95 线粒体中脂肪酸的延伸合成 96 不饱和脂肪酸的合成 97 微粒体系统 多烯