姜斌：靶向药物的分类及适应症

靶向药物的分类及适应症 第九人民医院姜斌教授 上海交通大学医学院 TargetedTherapies Erlotinib Chemotherapy Inhibitionofprogrammedcelldeath apoptosis Tumorcellproliferation Tumorcellinvasionmetastasis Developmentoftumorvasculature angiogenesis 目前已知有31条细胞信号通路 432个信号蛋白的679个磷酸化位点 1997年 抗CD20利妥昔单克隆抗体 美罗华 标志着肿瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中 临床常用靶点药物 按药物作用机制 靶点不同 肿瘤靶向药物分类 小分子化合物 易瑞沙 吉非替尼 特罗凯 厄洛替尼 多吉美 索拉非尼 格列卫 伊马替尼 索坦 舒尼替尼 等口服给药 运输储存要求简单 生产成本低 单抗大分子类 美罗华 利妥昔单抗 赫赛汀 曲妥珠单抗 爱必妥 西妥昔单抗 和安维汀 贝伐单抗 等静脉给药 运输储存要求高 生产成本高 靶向性原理 小分子化合物 理化结合 类似配体 受体结合 通常和激酶的ATP结合位点特异性结合 抗体 通过抗体 抗原特异性结合 小分子靶向药物 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂 例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂 重要靶点 蛋白激酶 人类有518种蛋白激酶 90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织 ManningG etal Science2002 298 1912 34 蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况 volume10number4 2009natureimmunology 抗EGFR类药物 CiardielloF NEnglJMed2008 358 1160 1174 EGFR活化信号转导途径 NEnglJMed2008 358 1160 1174 抗EGFR单抗的作用机制 NormalEGFRFunction CellProliferation Antiapoptosis Angiogenesis GeneTranscriptionCellCycleProgression 配体受体结合 受体二聚化 ATP结合 受体磷酸化 信号传导 细胞膜 EGFR小分子靶向药物 TKIs 肿瘤细胞死亡 Nivolummab Nivolummab 目前批准上市的EGFR抑制剂 K RAS野生型结直肠癌 头颈部鳞癌 全人源型单抗 IgG2 Panitumumab帕尼单抗 K RAS野生型结直肠癌 头颈部鳞癌 NSCLC 人鼠嵌合型单抗 IgG1 Cetuximab昔妥西单抗 NSCLC 可逆性TKI quinazoline derivativemolecule Gefitinib吉非替尼 NSCLC 胰腺癌 可逆性TKI quinazoline derivativemolecule Erlotinib厄罗替尼 批准适用症 分子特性 药物 NEnglJMed2008 358 1160 1174 EGFR抑制剂的功能和药理学特点 不能 可以 ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一 如cetuximab 但是在panitumumab没有发现 激活宿主免疫反应 有关 有可能 因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况 活性与EGFR突变有关 可以 可以 抑制EGFR信号转导 不可以 但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调 降解 可以 诱导EGFR内化 下调 降解 抑制细胞增殖 G0 G1停滞 余同前 抑制肿瘤细胞增殖 G1停滞 抑制VEGF产生 从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯 并可能加强细胞毒药物的活性 增加放疗效果 对细胞影响 与ATP竞争性结合胞内TK区域 抑制受体磷酸化 大多是可逆的 不可逆的正在临床试验中 与胞外受体结合 阻止配体与受体结合形成二具体 机制 可以抑制EGFR家族一个或多个受体 有的同时还可以抑制其它生长因子受体 如VEGFR EGFR特异性 靶点特异性 低分子化合物 400 600kD 重组免疫球蛋白 150 180kD 结构 口服 一般qd 静脉 qWorBiw 给药途径 小分子酪氨酸激酶抑制剂 单抗 特点 NEnglJMed2008 358 1160 1174 EGFR抑制剂在肺癌中的应用 NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代 HornL PaoW JClinOncol2009 26 4232 5 中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50 1 Wu etal JSMO20112 Mitsudomi etal JJCO2010 日本2 中国1 2015NCCN指南 晚期NSCLC治疗路径 NCCNguidelineNSCLC2015 V1 晚期NSCLC 明确组织学分型 足够的组织标本进行分子检测 鳞癌 腺癌 大细胞癌 组织分型不明确的NSCLC EGFR突变检测 ALK突变 ROS1阳性 RET EGFR突变 ALK基因 EGFR突变 ALK基因 ALK基因未知EGFR突变未知 不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测 除非在不吸烟和获取小活检标本的患者 PS0 2分患者进入一线化疗 进入一线治疗 PS0 2分患者进入一线化疗 PS0 2分患者进入一线化疗 明确组织学类型 明确分子分型 EGFR常见和罕见突变的检测 EGFR突变状态检测 EGFRM 常见 罕见 外显子19Del19 外显子21L858R 外显子18G719x 外显子20S768I 外显子21L861Q ShepherdFA etal ASCO2015poster7539 外显子20T790M IPASS临床研究结果 TonyS Moketal GefitiniborCarboplatin PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma NEnglJMed2009 361 947 57 IPASS临床研究结果 TonyS Moketal GefitiniborCarboplatin PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma NEnglJMed2009 361 947 57 BR 21 厄罗替尼提高OS PFS Shepherd NEJM2005 353 123 132 ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004 吉非替尼或厄罗替尼 对于EGFR突变的晚期NSCLC患者 一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗对于无EGFR突变晚期NSCLC患者 采用联合化疗作为一线治疗 EGFR突变情况 3016例分析 EJC20064217 从2个病例开始 病例1 吴 女 78岁 2014年8月确诊为肺腺癌多发骨转移 EGFR基因突变检测 L861Q 于2014年8 18 8 28 9 3三次检测血中肿瘤标志物CEA均 1000ng ml 病例2 陈 女 67岁 2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移 EGFR基因突变检测 L858R T790M 于2011年7 11 8 20 二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高 但小于100ng ml 罕见突变者的PFS明显低于经典突变者 7 7VS11 4 OS也少了10 6月 Exon19和21的经典突变和罕见突变 各2种 患者的PFS曲线对比 EGFRTKInhibitors Rash Clinicalpredictor RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC 57ptsAcneiformrashoccurredin75 Clark ASCO2003Abstract786 PhaseIIITrialsINTACT 1 INTACT 2 TALENT TRIBUTE Gefitinib erlotinib 化疗与单独化疗治疗NSCLC相比没有显示任何优势但是erlotinib 吉西他滨治疗进展性胰腺癌的 期临床试验 PA3试验 显示中位生存期较单用吉西他滨组延长 1 耐药突变 T790M突变 50 FDA2015 11月批准Osimertinib AZD9291 2 旁路激活 MET基因扩增 20 3 原因不明 EGFR TKI继发耐药 肺癌其它驱动基因 1 Her 2基因突变 2 2 BRAFV600E基因突变 2 3 C MET基因突变4 ROS 1基因融合 2 5 RET基因融合 1 NSCLC临床亚组的不同反应 NEnglJMed 2005 353 123 132 Lancet 2005 366 1527 1537 0 1 大细胞癌 20 15 腺鳞癌 0 33 鳞癌 44 2 52 腺癌 4 5 66 吸烟 65 7 35 不吸烟 48 3 29 女 16 7 72 男 25 7 101 NSCLCs EGFR突变率 总数 临床特征 ClinicalOncology 2006 18 635 西妥昔单抗在结直肠癌中的应用 RAS蛋白与EGFR RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白 可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活 从而使EGFR阻断无效在45 的患者中出现KRAS突变 称为KRAS突变型 不存在KRAS突变的KRAS野生型 约占55 AdaptedfromRobertsDer Oncogene2007 PFS KRASwild type 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Months Progression freesurvivalestimate Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI KRASwild type n 348 HR 0 68 p 0 017mPFSCetuximab FOLFIRI 9 9monthsmPFSFOLFIRI 8 7months 1 yearPFSrate25 vs43 NEJM2009 PFS KRASmutant KRASmutant n 192 HR 1 07 p 0 47mPFSCetuximab FOLFIRI 7 6monthsmPFSFOLFIRI 8 1months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Months 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Progression freesurvivalestimate VanCutsem NEJM2009 Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI 临床研究证实 对于KRAS突变的mCRC患者 EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益 VanCutsem etal ASCOGI2010 BypassPathwaysandEGFRResistance 其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响 每个基因突变状态检测后 有效率增加的效果图 KRAS检测 KRAS突变率 41 2 PIKex 20检测 KRAS BRAF NRAS野生型中PIKex 20突变率 3 1 BRAF检测 KRAS野生型中BRAF突变率 7 2 NRAS检测 KRAS BRAF野生型中NRAS突变率 4 8 四基因野生型比例 50 4 RR 24 2 RR 36 3 RR 38 4 RR 39 9 RR 41 2 DeRoockW et al LancetOncology2010 11 8 753 62 绿色代表有效患者的比例 红色代表无应答者 第一个柱状图为未检测基因人群的有效率 下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率 上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率 新RAS状态 新型RAS突变 在KRASexon2野生型患者中 在KRAS外显子3 4或NRAS基因外显子2 3 4中仍可存在低频突变 突变比占KRASWT中近20 定义 RAS野生 KRAS外显子2野生 且KRAS外显子3 4和NRAS外显子1 2 3 4都野生RAS突变 任意KRAS外显子2 3 4或NRAS外显子2 3 4突变 4 3 外显子1 外显子2 外显子3 外显子4 外显子2 外显子3 外显子4 KRAS NRAS 1213 1213 61 146 5961 117146 外显子1 FIRE3RAS基因突变检测 1 Heinemann etal ESMO2013 4 9 3 8 2 0 突变比例 突变比例 KRAS外显子2野生型中 16 为RAS突变患者 PRIMEn 108OSP 0 305 PRIMEn 108PFSp 0 326 PRIME研究 RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响 KRAS野生RAS突变的患者 PFS及OS在数值上甚至不优于化疗 Pan CT CT Suoyou 所有转移性结直肠癌患者需检测ras突变状态 包括k ras和nras 至少k ras外显子2状态需明确 可能的话 k ras其他外显子 E3和E4 和nras突变状态都需明确 K ras状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗 最新NCCN指南2014版V3 BypassPathwaysandEGFRResistance LossofExpressionofPTENPredictsCetuximabEfficacyinMetastaticCRC 抗EGFR单抗敏感性分子标记 EGFR的表达情况 突变情况不能预测单抗疗效全Ras BRAF突变 抗EGFR单抗对CRC无效P TEN在进一步临床验证中 1 伊马替尼 其它靶点药物 伊马替尼 慢粒 为一种合成的苯氨嘧啶衍生物 主要治疗慢粒和GIST慢粒的Bcr abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶格列卫单药能使98 的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解 伊马替尼 GIST GIST细胞表达KIT受体酪氨酸激酶超过90 GIST患者中出现KIT突变7 5 PDGFRA 血小板衍化生长因子受体 突变 Heinrichetal HumPathol 2002 33 484 Corlessetal ProcAmAssocCancerRes 2003 44 AbstractR4447 GIST中KIT和PDGFRA突变 细胞膜 细胞质 外显子11 67 5 外显子9 11 外显子13 0 9 外显子17 0 5 外显子12 0 9 外显子18 6 3 KIT PDGFRA 79 9 Kit突变 7 5 PDGFRA突变 总突变率 87 4 外显子14 0 3 GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应 1 KIT外显子11突变患者 受益率 90 2 KIT外显子9突变患者 受益率 70 3 无KIT和PDGFR突变患者 受益率近40 没有PR和CR病人 4 PDGFR突变患者 病理诊断为CD117阴性 PR 40 ASCO2005 基因型可指导Glivec的治疗剂量 外显子9突变 治疗的剂量应为每日800mg疗效更佳而外显子11突变的患者可为每日400mg Heinrichetal ASCO2005 Abs0007 除伊马替尼对CML的疗效异常显著外 大部分靶向药物的有效率基本都相对较低原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程 2 索拉非尼 63 索拉非尼 Sorafenib Nexavar 多吉美 多吉美作用于RAF MEK ERK抑制肿瘤细胞的增殖 多吉美作用于VEGFR和PDGFR 抑制肿瘤血管生成 WilhelmSMetal ClinCanRes 2003 9 suppl AbstractA78 肿瘤细胞 血管内皮细胞 GrowthFactorReceptet VEGFR PDGFR 随机入组时间 周 无疾病进展患者百分数 0 0 25 0 50 0 75 1 00 中位无进展生存期索拉非尼 24weeks安慰剂 12weeks危险比 S P 0 44p value 0 000001 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌III期临床 TARGETstrial 安慰剂 n 452 索拉非尼 n 451 Censoredobservation PFS显著延长两倍 安慰剂 n 452 索拉非尼 n 451 Censoredobservation 中位生存期索拉非尼 尚未达到安慰剂 14 7月危险比 N P 0 72p 0 018 DatafromEscudierB ECCO November3 2005 Paris France 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌 TARGETstrial 总体生存期延长39 OverallSurvival SHARP试验 三期 索拉非尼治疗肝癌OS 亚洲 索拉非尼治疗肝癌OS 亚洲 索拉非尼治疗肝癌PFS 3 舒尼替尼 sunitinib Sutent 舒尼替尼 sunitinib Sutent 抑制VEGF R2 R3和R1以及血小板衍生生长因子 PDGFR KIT FLT 3和RET的酪氨酸激酶活性对格列耐药的卫的GIST患者仍有效 TTP 舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗 OS 舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗 舒尼替尼一线治疗晚期肾癌OS Figlinetal ASCO2008 Abstract5024 IFN Sunitinib 4 凡德他尼 vandetanib 凡德他尼晚期甲状腺癌 EGFR VEGFR和RET酪氨酸激酶 以及丝氨酸 苏氨酸激酶FDA批准凡德他尼治疗滤泡性 髓样 未分化甲状腺癌 以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药 Orphandrug 5 拉帕替尼 Lapatinib 77 Lapatinib Lapatinib为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 可同时作用于HER 1和HER 2与卡培他滨联合治疗Her 2过表达的晚期或转移性乳腺癌可逆转内分泌治疗和细胞毒治疗的耐药 对赫赛汀耐药的晚期乳腺癌仍然有效 N 3 Chloro 4 3 fluorobenzyl oxy phenyl 6 5 2 methylsulfonyl ethyl amino methyl 2 furyl 4 quinazolinamine XiaW etal Oncogene 2002 21 6255 6263 78 LapatinibMechanismofAction MAPK Akt Lapatinib Sos PI3K Shc Ras Raf MAPK Grb2 ATP P Akt ProliferationPathway SurvivalPathway NormalactivationbyATP Activationblockedbylapatinib SurvivalPathway ProliferationPathway XiaW etal Oncogene2002 21 6255 63 RusnakDW etal MolCancerTher 2001 1 85 94 79 Lapatinib提高TTP EGF100151Study Capecitabine Lapatinib Capecitabine GeyerCEetal ProcAmSocClinOncol 2006 PosterPresentation 6 替西罗莫司 temsirolimus 目前研究的热门分子靶点 替西罗莫司 替西罗莫司 temsirolimus 特异性抑制mTOR 哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白 激酶mTOR激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分 与调节细胞生长和生存有关在两项III期临床研究中延长了肾细胞癌患者的OS JClinOncol 2007 25 18suppl mTOR 肿瘤生长控制中心 mTOR 血管形成控制 替西罗莫司 temsirolimus FDA批准治疗未经治疗的晚期肾癌FDAapproval andcurrentindicationsincludethetreatmentofpoor riskuntreatedadvancedrenalcellcarcinomapatients 7 Dasatinib Dasatinib Dasatinib是一种口服多激酶抑制剂 抑制的激酶包括BCR ABL SRC家族激酶 c KIT和PDGFRDasatinib和ABL的结合对构形的要求并不严格 对imatinib耐药突变细胞仍有活性 Dasatinib适应症 伊马替尼 Imatinib Gleevec 耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者 CDK4 6抑制剂 8 帕博昔布 palbociclib 目前研究的热门分子靶点 适应症 Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞 CDK4和CDK6酶可推动细胞分裂使癌细胞激增 Palbociclib也是首个获批的用于治疗乳腺癌的CDK4 6抑制剂 与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性 HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗 9 奥拉帕尼 Olaparib Lynparza是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 poly ADP ribose polymerase PARP 抑制剂 目前研究的热门分子靶点 PARP抑制剂 2014年12月 FDA批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼 品牌名 Lynparza 阿斯利康 用于难治性卵巢癌治疗 其正式获批的适应症范围比较窄 用于可能或疑似有BRCA 1或BRCA 2突变的及接受3种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女 10 美罗华 rituximab 单克隆抗体发展 100 MouseProtein 34 MouseProtein 10 MouseProtein 100 HumanProtein Mouse FullyHuman Humanized Chimeric cetuximab matuzumab panitumumab mouse human 美罗华 rituximab 抗CD20人鼠嵌合抗体美罗华 R CHOP 已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法 美罗华作用的机制 ADCC 抗体依赖的细胞毒作用 CDC 补体依赖的细胞毒作用 直接抗肿瘤作用 凋亡 与化疗协同作用 Overallsurvivalwith18 monthmedianfollow up 1 00 80 60 40 20 0 Survival p 0 02 00 51 01 52 02 53 NoatriskR CHOP16915913881320CHOP15913811164240 Years R CHOP CHOP NEngJMed2002 346 235 11 赫赛汀 Herceptin Her 2是一种原癌基因 与乳腺癌细胞增殖有关约25 30 的乳腺癌Her 2过度表达Her 2的过度表达的乳腺癌患者生存期短 预后差是乳腺癌治疗的理想靶点 正常 过表达 Her 2 HER2是乳腺癌的独立预后因子 HER2阳性是乳腺癌的独立预后因子 SeshadriRetal JClinOncol1993 11 1936 RossJS FletcherJA StemCells1998 16 413 无病生存概率 HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型 Metzger FilhoO SunZ VialeG etalJournalofclinicaloncology 2013 31 25 3083 3090 内脏转移 时间 年 P 0 003 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展 CMF 蒽环类 紫杉类 靶向治疗 1Weiss R B etal 2003 JClinOncol21 9 1825 1835 2Fisher B etal 1990 JClinOncol8 9 1483 1496 3Mackey J R etal 2013 LancetOncol14 1 72 80 4GoldhirschA etal ESMO2012 LBA6 SABCS2012 S5 2 HER 2检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高 准确 重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高 成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本低 免疫组织化学 IHC 检测HER2受体蛋白过度表达 显色原位杂交 CISH 乳腺癌HER2检测指南 中华病理学杂志 2009 38 12 1 4 检测HER2基因扩增的水平 荧光原位杂交 FISH 检测HER2基因扩增的水平 HER2阳性判定标准 乳腺癌HER2检测结果判读标准 1 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology BreastCancer V3 2012 2 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology BreastCancer V3 2013 2013最新NCCN指南对HER2阳性判定标准进行了修改 将FISH检测阳性阈值降到2 0 即FISH 2 0即可判定为HER2阳性 应接受抗HER2治疗 HER2阳性判定标准 WolffAC HammondME HicksDG JClinOncol 2013 31 3997 4013 2013最新ASCO CAP指南对HER2阳性判定标准进行了修改 将IHC和FISH检测阳性阈值降到分别降至10 和2 0 中国患者HER2检测阳性率情况 3 0 1 2 IHC CISH重新检测 24 20 CISH重新检测 38 19 5 复旦大学附属肿瘤医院 中山医大学肿瘤医院 浙江大学第二附属医院 苏州大学第一附属医院 307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总 作用机理 拮抗HER 2生长信号传递加速HER 2蛋白受体的内化和降解ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子 95 人源化 具有高度亲和性 特异性 显著降低免疫原性 赫赛汀 Herceptin 赫赛汀 Herceptin 用于治疗HER2阳性乳腺癌MBC 生存率提高达45 EBC 复发风险降低52 MBC 转移性乳腺癌 EBC 早期乳腺癌 赫赛汀 Herceptin 单药治疗乳腺癌的有效率仅21 与化疗联合效果好联合辅助化疗能提高治愈率 降低复发风险 明显延长PFS联合新辅助治疗提高有效率 赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗 1stline HO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEA Relapse 2nd lines GBG 26BO17929EGF104900NumerousPhaseIIstudies MBC Progression HERANSABPB 31NCCTGN9831BCIRG006 Adjuvant NOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudies Neo EBC HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor2EBC earlybreastcancer MBC metastaticbreastcancer 无论肿瘤大小 赫赛汀均显示DFS获益 Slamonetal2006Perezetal2007 Smithetal2007 2 5cm BCIRG006 2 5cm 5cm 0 0 0 5 2 5 1 0 1 5 2 0 0 2cm N9831 B 31 0 2cm 5cm AC DH 2cm DCarboH 2cm 2cm 2cm FavoursHerceptin FavoursnoHerceptin HR HERA DFS disease freesurvival 无论淋巴结情况 赫赛汀均显示DFS获益 N node 1 3 nodes FavoursHerceptin FavoursnoHerceptin 0 0 0 5 2 5 1 0 1 5 2 0 1 3 nodes 4 nodes Notassessed N9831 B 31 N 4 9 nodes 10 nodes DCarboH N N N BCIRG006 N AC DH N HERA HR Slamonetal2006Perezetal2007 Smithetal2007 无论年龄大小 赫赛汀均显示DFS获益 35 49years 0 0 0 5 2 5 1 0 1 5 2 0 HERA 35years 50 59years 60years N9831 B 31 40years 60years 40 49years 50 59years FavoursHerceptin FavoursnoHerceptin HR Perezetal2007 Smithetal2007 12 贝伐单抗Bevacizumab VEGFfamilyligandsandreceptors BiochemicalSocietyTransactionsBiochem Soc Trans 2003 31 1171 1177 AngiogenesisRoleinTumorGrowth Bevacizumab 93 人源化能够识别多种VEGF阻断VEGF信号传导阻断肿瘤血管生成 Bevacizumb P P P P VEGF X GrowthProliferationMigrationSurvival X 贝伐珠单抗维持治疗的机制 肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达 VEGF VEGFbFGFTGF 1 VEGFbFGFTGF 1PLGF VEGFbFGFTGF 1PLGFPD ECGF VEGFbFGFTGF 1PLGFPD ECGFPleiotrophin 贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究 维持治疗研究 CAIRO3 2013ASCO KoopmanM etal 2013ASCOAbstract3502 维持治疗卡培他滨625mg m2bid 连续贝伐珠单抗7 5mg kgiv d1 q3w 研究前诱导治疗 XELOX 贝伐q3wx6卡培他滨1000mg m2bid op d1 14奥沙利铂130mg m2iv d1贝伐珠单抗7 5mg kgiv d1 TT2PD 贝伐珠单抗 低剂量卡培他滨 8 5个月PFS1 优化一线治疗 贝伐珠单抗联合卡培他滨维持 CAIRO3 一线治疗总PFS 13个月 贝伐珠单抗 XELOX 4 5个月诱导 PD1 0 月 7 13 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 12 Bevacizumab联合GP GEM DDP 方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的 期临床研究 延长PFS JClinOncol 2007 25 18suppl Bevacizumab NSCLC Bevacizumab NSCLC E4599试验 贝伐单抗 紫杉醇 卡铂治疗 B期和 期的非鳞NSCLC与单纯化疗相比可使有效率从10 提高到27 中位无进展生存期从4 5个月提高到6 4个月中位生存时间从10 2个月提高到12 5个月 NCCNGuidelines RCC v 1 2009 RelapseorStageIVandmedicallyorsurgicallyunresectable ClinicaltrialSunitinib 1 Temsirolimus 1 forpoor prognosispatients 2B forselectedpatientsofotherriskgroups Bevacizumab IFN 1 High doseIL 2forselectedpatientsNexavarforselectedpatientsAndbestsupportivecare Clinicaltrial preferred Temsirolimus 1 forpoor prognosispatients 2B forselectedpatientsofotherriskgroups SunitinibNexavarChemotherapy 3 gemcitabineorcapecitabineorfloxuridineor5 FUordoxorubici