苯佐卡因的合成

药物化学大实验 论文 药物化学大实验 论文 苯佐卡因的合成 学学 生生 姓姓 名 名 指指 导导 教教 师 师 专专 业 业 药药 学学 学学 院 院 药药 学学 院院 2014 年年 6 月月 27 日日 摘要 苯佐卡因是一种重要的医药中间体 用于合成奥索仿 奥索卡 因 普鲁卡因等 同时 它在医药上又用于局部麻醉剂 本文研究 了以对硝基苯甲酸和乙醇为原料 经酯化 还原两步骤制备苯坐卡 因的工艺 首先 采用三种方法合成硝基苯甲酸甲酯 以对甲苯磺酸为催 化剂 利用常规加热方法合成对硝基苯甲酸乙酯 反应时间 2 5h 产率 95 1 其次 以上一步制备的对硝基苯甲酸乙脂为原料 Fe 粉为还原 剂 并加入适量电解质氯化铵 还原制备苯佐卡因 产率 84 本文探讨了醇酸摩尔比 催化剂用量 反应温度 反应时间对 对硝基苯甲酸乙酯产率的影响 同时优化 Fe 粉还原工艺 总结出制 备苯佐卡因的最佳工艺条件 产物通过红外光谱 核磁共振 物理 分析等方法证实与目标产品一致 关键词 苯佐卡因 对硝基苯甲酸乙脂 对甲苯磺酸 酯化 还原 ABSTRACT Benzocaine is an important medicinal intermediate products of Orthoform Orthocaine and Procaine and is also one of local anesthetics The preparation of Benzocaine by esterification and reduction from 4 Nitrobenzonic acid and Ethanol has been intensively studied First The synthesis of p Nitro ethylbenzoate by three method p Nitro ethylbenzoate was synthesized by conventional heating method using p toluene sulfonic acid as catalyst thereaction time was 2 5h and the yield was 95 1 Secondly iron and ammonium chloride were used for the synthesis of benzocaine from P Nitro ethylbenzoate the yield was 84 In the paper effects of molar ratio of alcohol and acid catalyst reaction temperature reaction time on yield of the P Nitro ethylbenzoate were studied while the reduction process was improved Finally it conclude optimal conditions for the prepare of benzocaine Key Words benzocaine P Nitro ethylbenzoate esterification reduction 摘要 1 ABSTRACT 2 1 1 苯佐卡因的概况苯佐卡因的概况 3 1 1 1 苯佐卡因的性质 3 1 1 2 苯佐卡因的用途 3 1 1 3 国内外制剂开发现状 3 1 2 苯佐卡因合成研究苯佐卡因合成研究 4 1 2 1 对硝基苯甲酸为原料的制备方法 4 1 2 1 1 对硝基苯甲酸的制备 4 1 2 1 2 对硝基苯甲酸先还原后酯化 4 1 2 2 对氨基苯胺为原料的制备方法 5 1 2 2 1 对甲基乙酰苯胺的制备 5 1 2 2 2 对乙酰氨基苯甲酸 5 1 2 2 3 对氨基苯甲酸 5 1 2 2 4 对氨基苯甲酸乙酯 6 1 3 对氨基苯甲酸的研究对氨基苯甲酸的研究 6 1 3 1 化学还原法 6 1 3 1 1 硫化物还原法 7 1 3 1 2 活泼金属还原法 8 1 3 2 催化还原法 9 1 3 2 1 钧相催化氢化法 9 1 3 3 电解还原法 9 2 实验内容实验内容10 2 1 实验目的实验目的10 2 2 实验原理实验原理10 2 3 实验器材实验器材11 2 4 实验步骤实验步骤11 2 4 1 对硝基苯甲酸乙酯的制备 酯化 11 2 4 2 对氨基苯甲酸乙酯的制备 还原 12 2 4 3 精制12 2 4 4 注释12 3 结果与讨论结果与讨论13 3 1 结果结果13 3 2 讨论讨论 13 结论结论 14 参考文献参考文献 15 致谢致谢 16 1 绪论 1 1 苯佐卡因的概况 1 1 1 苯佐卡因的性质 苯佐卡因 英文名 Benzocaine 化学名为对氨基苯甲酸乙酯或 4 氨基苯 甲酸乙酯 化学分子式为 C9H11NO2 相对分子量为 165 19 无色斜方形结晶 无 嗅无味 分子量 165 19 熔点 88 90 易溶于醇 醚 氯仿 能溶于杏仁油 橄榄油 稀酸 难溶于水 他是重要的医药中间体 可作为奥索仿 奥索卡因 普鲁卡因等前体原料 1 1 2 苯佐卡因的用途 苯佐卡因是一种重要的医药合成中间体 多用于医药 塑料和涂料等生产 中 同时苯佐卡因也是一种重要的局部麻醉药 有止痛 止痒作用 主要用于 创面 溃疡面 粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症 其软膏还可用作鼻咽导管 内突窥镜等润滑止痛 苯佐卡因作用的特点是起效迅速 约 30 秒钟左右即可产 生止痛作用 且对粘膜无渗透性 毒性低 不会影响心血管系统和神经系统 1984 年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达 104 种之多 苯佐卡因的市场前景 非常广阔 目前以对甲基苯胺为主要原料的苯佐卡因合成路线已有一定探索 主要有 一种是先保护苯环上的氨基而进行酰化 再氧化 去保护 最后酯化 还有一种是先用硝酸 硫酸混合液与对甲基苯胺共热将上的氨基取代为硝基 而后进行氧化 还原 酯化 这些方法中第一种方法相对其它方法来说虽然反 应步骤较多但所用的原料便宜 反应条件温和 而且将有机化学实验中的很多 基本操作都包含在其中 所以选择第一种方法合成苯佐卡因对于学生综合素质 的培养更具有现实意义 1 1 3 国内外制剂开发现状 国外使用苯佐卡因的制剂很多 美国药物索引 1984 年收载苯佐卡因制剂即达一百多种 其中片剂 27 种 软膏 17 种 霜剂 6 种 胶囊剂 3 种 还有凝胶 栓剂 洗剂 气雾剂等 苯佐卡因作用的特点适用于口腔科 如美国 Beutlich 生产的 Hurricaine 是以水溶性聚乙 二醇为基质 含 20 苯佐卡因的软膏 主要用于口腔科注射局部麻醉和牙结石 牙龈手术 前的麻醉止痛 Armour 生产的 AAA 气雾剂 含苯佐卡因 1 5 氯化苄基十六烷基二 甲基胺 0 0413 用于治疗由寒冷 滴鼻后和其他刺激所引起的咽喉痛 口腔溃疡及口腔 咽喉的轻度感染 英国 ICI 的 复方洗必泰片 含盐酸洗必泰 5mg 苯佐卡因 2mg 治疗 口腔和咽喉感染 环节咽喉痛和喉炎 个 防止扁桃体切除手术和牙科手术后的继发性感 染 美国药典 第 24 版 英国药典 1998 年版 中国药典 2000 年版 等均有收载 国内 有制成散剂 5 软膏 栓剂 国外制剂品种较多 用于口腔杀菌损疡 咽喉止疼止痒 并 且含片 喷雾剂 以及耳用制剂品种较多 美国药典 24 版 还收载有单复方凝胶 软膏 霜剂 表面溶液剂等 我国这方面品种还没有 仅见盐酸丁卡因片 1997 年新药品种汇编 适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜 苯佐卡因疗效确切 安全有效 注重开发此品种 使原料药得到利用 中国药品 把它列为我国第一批非处方药 OTC 其制剂的开发需 要进一步加强 有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品 市场前景广阔 1 2 苯佐卡因合成研究 1 2 1 对硝基苯甲酸为原料的制备方法 1 2 1 1 对硝基苯甲酸的制备 反应 NO2 COOH NO2 CH3 Na2Cr2O7 4H2SO4 Cr2 SO4 3 Na 2SO4 5H2O 步骤 步骤 本实验采用机械搅拌装置 1 向该装置的 250ml 三口烧瓶中加入 6g 研碎的对硝基甲苯 18g 重铬酸钠和 22ml 水 开启搅拌器 在滴液漏斗 2 中放 30ml 浓硫酸 然后慢慢滴加入浇瓶 随着浓硫酸的加入 氧化反应随之开始 反应温度迅速上升 料液颜色逐渐变 深 注意要严格控制滴加浓硫酸的速度 严防反应混合物高于沸腾温度 滴加 时间约 20 30 分钟 3 硫酸加完后 稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热 4 使反应混合物微微沸腾半小时 5 停止加热 冷却后 慢慢加入 76ml 冷水 6 然后关闭搅拌器 将混合物抽滤 压碎粗产物 用 20ml 水分两次洗涤 粗制的 对硝基苯甲酸呈深黄色固体 将固体放入 100ml 烧杯中暂存 第一次实验到此 为止 为了除去粗产物夹杂的铬盐 向烧杯中加入 76ml 5 氢氧化钠溶液 温热 不 超过 60 使粗产物溶解 7 冷却后抽滤 在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛 有 60ml 15 硫酸的另一大烧杯中 浅黄色沉淀立即析出 用试纸检验溶液是否 呈酸性 呈酸性后抽滤 固体用少量水洗至中性 抽干后放置晾干 而后称重 必要时再用 50 乙醇重结晶 8 可得到浅黄色小针状晶体 1 2 1 2 对硝基苯甲酸先还原后酯化 还原反应 还原反应 COOH NH2 Sn HCl NO2 COOH HCl NH3 H2O NH2 COONH4 CH3COOH COOH NH2 步骤 在 100ml 圆底烧瓶中放置 4g 对硝基苯甲酸 9g 锡粉和 20ml 浓盐酸 装 上回流冷凝管 小火加热至还原反应发生 移去热源 不断振荡烧瓶 必要时 可再微热片刻以保持正常反应 约 20 30 分钟后 大部分锡粉均已参与反应 反应液呈透明状 稍冷 将 反应液倾入烧杯中 加入浓氨水 直至溶液对 pH 纸刚好呈碱性 滤去析出的 氢氧化锡沉淀 1 沉淀用少许水洗涤 合并滤液和洗液 若总体积超过 55ml 在水浴上加热浓缩至 45 55ml 浓缩过程中若有固体析出 应滤去 向滤液中 小心地滴加冰乙酸 至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性 2 乃有白色晶体析出为止 在冷水浴中冷却 滤集产品 3 在空气中晾干后称重 酯化 酯化 COOC 2H5 NH 2 H 2SO4 Na2CO3 COOH NH2 C2H5OH H2SO4 NH2 COOC 2H5 步骤 在干燥的 250ml 圆底烧瓶中放置 2g 对氨基苯甲酸 20ml 无水乙醇 2 5ml 浓硫酸 1 混匀后投入沸石 水浴加热回流 1 1 5h 将反应液趁热倒入 装有 85ml 冷水的 250ml 烧杯中 得一透明溶液 在不断搅拌下加入碳酸钠固 体粉末至液面有少许白色沉淀出现时 2 慢慢加入 10 碳酸钠溶液 使溶液对 PH 试纸呈中性 滤集沉淀 少量水洗涤 抽干 空气中晾干 必要时可用 50 乙 醇重结晶 1 2 2 对氨基苯胺为原料的制备方法 1 2 2 1 对甲基乙酰苯胺的制备 在 100mL 圆底烧瓶中 加入 10 7g 0 1mol 对甲苯胺 14 4mL 0 25mol 冰醋酸 0 1g 锌粉 0 1g 搭建装置 图 1 作为反应装置 加热 使反应温度保持在 100 110 当反应温度自动降低时 表示反应 结束 取下圆底烧瓶 将其中的药品倒入放有冰水的500mL 烧杯中 冷却 结晶 然后抽滤 取滤渣即对甲基乙酰苯胺 取2g 对甲基乙酰苯胺 其它 的放入烘箱中烘干 放入 50mL 圆底烧瓶中 再加入 10mL2 1 的乙醇 水溶 液和适量活性炭 搭建回流装置 图2 进行重结晶 加热 15 分钟后趁热 抽滤除去活性炭 再冷却结晶 抽滤得成品 用滤纸干燥后 取部分测熔点 并记录数据 将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一 起称重 记录数据 1 2 2 1 对乙酰氨基苯甲酸 在 100mL 烧杯 A 中加入 7 5g 0 05mol 对甲基乙酰苯胺 20g 七水硫 酸镁 混合均匀 在 500mL 烧杯 B 中加入 19g 高锰酸钾 不可过量 和 42 0mL 冷水 充分溶解 从 B 中移出 20mL 溶液于 100mL 烧杯 C 中 再将 A 中 的混合物倒入 B 中 加热至 85 同时不停搅拌 直至溶液用滤纸检验时 无紫环出现 再边搅拌边逐滴加入C 中溶液 至用滤纸检验紫环消褪很慢 时停止滴加 趁热抽滤 在滤液中加入盐酸至生成大量沉淀 抽滤 收好产 品 1 2 2 3 对氨基苯甲酸 称量上一步产物 并测熔点 记录数据 在100mL 圆底烧瓶中加入 5 39g 对乙酰氨基苯甲酸和 40 0mL18 盐酸溶液 小火回流 图 2 30 分钟 然后 冷却 加入 50mL 水 用 10 氨水溶液调节 pH 至有大量沉淀生成 此 时 pH 5 抽滤 干燥产品 称重 测熔点 记录数据 1 2 2 4 对氨基苯甲酸乙酯 在 100mL 圆底烧瓶中加入 1 09g 对氨基苯甲酸 15 0mL95 乙醇溶液 旋摇圆底烧瓶 使尽早溶解 之后在冰水冷却下 加入1 00mL 浓硫酸 生 成沉淀 加热回流 图 2 30 分钟 然后将反应混合物转入 250mL 烧杯中 加入 10 碳酸钠至无气体产生 继续加入 10 碳酸钠至 pH 9 有硫酸钠 沉淀产生 沉淀中夹杂产物药品 抽滤 将溶液转入分液漏斗 沉淀用乙 醚洗涤两次 每次用 5mL 乙醚 并将洗涤液并入分液漏斗 用乙醚萃取两 次 每次用 20mL 乙醚 合并乙醚层 乙醚层是分液漏斗的上层 用无 水硫酸镁干燥后 倒入 50mL 圆底烧瓶中 搭建装置 图 3 水浴蒸馏回 收反应混合物中的乙醚和乙醇 温度在70 80 再在烧瓶中加入 7mL 50 乙醇溶液 用无水乙醇和水按 1 1 的比例配置 和适量活性炭 加热回 流 图 2 5 分钟进行重结晶 然后 趁热抽滤除去活性炭 将滤液置于在 冰水中冷却结晶 再抽滤 干燥产品后称重 测熔点 测红外光谱 记录数 据 画红外光谱图 1 3 对氨基苯甲酸的研究 1 3 1 化学还原法 1 3 1 1 硫化物还原法 硫化物还原法是指一硫化物为还原剂 对芳香族硝基化合物作用使之转换为胺 类化合物的过程 常用的硫化物为硫化钠 硫氢化钠 多硫化钠 在某些情况 下 硫化钠 硫氢化钠 硫化锰 硫化铁也可以用作还原剂 用硫化物还原 可是多硝基化合物中的硝基选择性的部分还原 或只还原硝基偶氮苯化合物中 的硝基 而保留偶氮基 硫化物是一类比较温和的还原剂 价格低廉 用于还原反应中操作简单 产 品容易处理 污染小 胡建立以 Na2S 还原对硝基苯甲酸 实现了在较少步骤 较少 三废 的条件下合成对硝基苯甲酸 产品收率81 3 日本专利曾报道用 NaHS 还原对硝基苯甲酸 产品收率85 1 3 1 2 活泼金属还原法 即由对硝基苯甲酸用活泼金属在电解质存在下还原制备对氨基苯甲酸 常用方 法有 1 铁屑还原法 39 42 这是工业上较早采用的一种方法 一直沿用 至今 这种方法成本比较低 不需要特殊设备 操作简单 但三废污染严重 得率偏低 具体方法 在反应釜中 依次加入水 NH4CL 盐酸 搅拌 50 6 摄氏度下 加入2 3量的铁屑 100摄氏度搅拌一小时后 于95摄氏度左右 投 入对硝基苯甲酸 补加其余1 3量的铁屑 继续搅拌反应 反应完后 加碱 过 滤 过滤经过脱色处理 用盐酸酸析 结晶即使对氨基苯甲酸 2 锡还原法 锡还原法中最常用的还原剂是 SnCl2在水溶液中易水解 因此 用 Sncl2还原对 硝基苯甲酸时 需要在有机质中进行 3 铝还原法 铝的还原能力弱 在无 机酸介质中 需采用较高温度 Kham 等 43 以浓盐酸为介质 用铝还对硝 基苯甲酸 对氨基苯甲酸的收率为89 4 1 3 2 催化还原法 1 3 2 1钧相催化氢化法 又称单相催化 是指催化剂与反应物在某一均匀相内进行的催化反应 均相催 化可在气相 液相或固相下进行 蛋主要是以液相酸 碱和过渡金属络合物为 催化的催化反应 均相催化氢化法师在催化剂上引入邮寄配位体 由于有机配位体的存在 促 进了催化剂在有机溶剂中的溶解度 使反应体系成为均相 提高了催化效率 S hebaldova 等报道了采用带有 HOCH2CH2N CH2COOH 2 或 Et2C COOH 2 的 Ce 络合物作催化剂 氢化还原对小鸡苯甲酸制备对硝基苯甲酸 该法具有条件 温和 反应速度快等优点 蛋产率偏低 催化剂的分离回收比较困难 1 3 3 电解还原法 电解质还原法历史久远 但由于生产能力 效率 经济性等方面不能与催 化剂化学合成法相比 工业发展缓慢 但随着电解合成技术的改进 许多问题 都得到不同程度地解决 点解还原法有两种 1 直接电解还原法 是利用阴极 反应直接还原对硝基苯甲酸合成对氨基苯甲酸的方法用铅合金做阴极 DSA 为 阳极 在酸性介质中 以水 乙醇为溶剂 在最佳工艺条件下加入 100 目的 Ra ney Ni 粉 使产物对氨基苯甲酸的产率显著提高 达 95 09 2 间接电解 还原法 是利用媒介在电极上产生还原剂与对硝基苯甲酸进行化学反应 还原 剂被氧化后回到阴极再生 以此达到还原剂循环使用而产物不断产生的目的 Udupa 报道 50 用铜做阴极 PB 做阳极 以 10 25 H2SO4 为电解质 Ti SO4 2 为媒质电解还原对硝基苯甲酸 电流效率为 80 张积树等探讨 Zn 离子 Sn 离子等媒质对电流效率的影响 结果表明 Sn 离子的效果更好 电流 效率可达 95 以上 2 实验内容 2 1 实验目的 通过苯佐卡因的合成 了解药物合成的基本过程 掌握氧化 酯化和还原 反应的原理及基本操作 2 2 实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药 外用为撒布剂 用于手术后创伤止痛 溃疡痛 一般性痒等 苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯 化学结构式为 COOC2H5 NH2 苯佐卡因为白色结晶性粉末 味微苦而麻 mp 88 90 易溶于乙醇 极 微溶于水 合成路线如下 CH3 NO2 Na2Cr2O7 H2SO 4 COOH NO2 Na2SO 4 Cr2 SO4 3 H2O COOH NO2 C2H5OH H2SO 4 COOC2H5 NO 2 H2O COOC 2H5 NO2 Fe H2O COOC2H5 NH2 Fe3O4 2 3 实验器材 试剂 无水乙醇 对硝基苯甲酸 铁粉 5 碳酸钠溶液 氯化铵 氯仿 5 盐 酸 40 氢氧化钠 氯化钙 浓硫酸 活性碳 50 乙醇 所有试剂均为分析纯 或化学纯 仪器 HH 2 数显恒温水浴锅 DHG 9140A 型电热恒温鼓风干燥箱 SHB B95 型循环水式多用真空泵 JB50 D 型增力电动搅拌机 分析天平 2 4 实验步骤 2 4 1 对硝基苯甲酸乙酯的制备 酯化 在干燥的 100 mL 圆底瓶中加入对硝基苯甲酸 6 g 无水乙醇 24 mL 逐渐 加入浓硫酸 2 mL 振摇使混合均匀 装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器 油 浴加热回流 70 min 油浴温度控制在 100 120 稍冷 将反应液倾入到 100 mL 水中 抽滤 滤渣移至乳钵中 研细 加入 5 碳酸钠溶液 10 mL 由 0 5 g 碳酸钠和 10 mL 水配成 研磨 5 min 测 pH 值 检查反应物是否呈碱 性 抽滤 用少量水洗涤 干燥 计算收率 2 4 2 对氨基苯甲酸乙酯的制备 还原 在装有搅拌器及球型冷凝器的 100mL 三颈瓶中 加入水 25mL 氯化铵 0 7g 铁粉 4 3g 直火加热至微沸 活化 5min 稍冷 慢慢加入对硝基苯甲酸 乙酯 5 克 充分激烈搅拌 回流反应 70min 待反应液冷至 40 左右 加入少 量碳酸钠饱和溶液调至 pH 7 8 加入氯仿 30mL 搅拌 3 5 分钟 抽滤 用 10mL 氯仿洗三颈瓶及滤渣 抽滤 合并滤液 倾入 100mL 分液漏斗中 静置分 层 弃除水层 氯仿层用 5 盐酸 90mL 分三次提取 合并萃取液 氯仿回收 用 40 氢氧化钠调至 pH 8 析出结晶 抽滤 得苯佐卡因粗品 计算收率 2 4 3 精制 将粗品置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中 加入 10 15 倍 mL g 50 乙醇 在水浴上加热溶解 稍冷 加活性碳脱色 活性碳用量视粗品颜色 而定 加热回流 20 min 趁热抽滤 布氏漏斗 抽滤瓶应预热 将滤液趁 热转移至烧杯中 自然冷却 待结晶完全析出后 抽滤 用少量 50 乙醇洗涤 两次 压干 干燥 测熔点 计算收率 2 4 4 注释 1 酯化反应须在无水条件下进行 如有水进入反应系统中 收率将降低 无水操作的要点是 原料干燥无水 所用仪器 量具干燥无水 反应期间避免 水进入反应瓶 2 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇 但均不溶 于水 反应完毕 将反应液倾入水中 乙醇的浓度降低 对硝基苯甲酸乙酯及 对硝基苯甲酸便会析出 这种分离产物的方法称为稀释法 3 还原反应中 因铁粉比重大 沉于瓶底 必须将其搅拌起来 才能使反 应顺利进行 故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素 A 法中所用的铁粉 需预处理 方法为 称取铁粉 10 g 置于烧杯中 加入 2 盐酸 25 mL 在石棉 网上加热至微沸 抽滤 水洗至 pH 5 6 烘干 备用 3 结果与讨论 3 1 结果 表一 因素水平表 因素 水平 A 回流时间 minB 浓硫酸 mlC 反应温度 1 60180 2 70290 3 803100 本实验为三因素三水平试验 可以选择 L9 33 正交表 得出实验方案如表二 表二 正交试验结果表 试验号 ABC 产率 111164 4 212273 3 313373 3 421275 4 522378 6 623176 3 731373 2 832170 0 933271 2 均值 1 0 7030 7100 702 均值 2 0 7680 7400 733 均值 3 0 7150 7360 705 极差 0 0650 0300 048 从表 2 可以看出 反应的回流时间是对反应收率影响最大的因素 而由于 我们希望收率越大越好 所以我们确定的最优方案应为 回流时间 70min 浓硫 酸的量 2ml 温度 100 在最优的反应条件下进行了还原反应与精制反应 其中还原反应的收率为 78 6 精制反应的收率为 3 2讨论讨论 1 本次实验的主要内容为对硝基苯甲酸的酯化和硝基的还原 酯化反应中要保证系统无 水 否则会使收率降低 另外 酯化反应需要加浓硫酸作为催化剂 滴加时应缓慢逐滴加 入 否则会使乙醇碳化 2 硝基还原反应以铁粉作为还原剂 铁