遗传代谢性周围神经病的诊断思路【材料参考】

遗传代谢性周围神经病的诊断思路遗传代谢性周围神经病的诊断思路 材料参考材料参考 周围神经病的诊断鉴别思路浙江省立同德医院神经内科张震中1参考 档案 定义周围神经病变是指周围神经受损所致的功能障碍 主要症状 躯体运动功能障碍 感觉功能障碍 自主神经功能障碍 流行病学 不同人群发病率22 33 55岁以上发病率88 有 100种病因 尽管各种检查 约1 3仍 为特发性2参考档案 3参考档案 4参考档案 周围神经病的分类诊断 和鉴别诊断是一种拼图游戏这是什么 6参考档案 定向诊断确定是 否周围神经疾病定位诊位确定病变部位定性诊断确定病因功能诊断 确定患者的功能状态周围神经疾病诊断的临床思维先定位 再定性 7参考档案 OUTLINE 4步走 1 病程是急性 亚急性 慢性 2 分布是对称还是不对称 3 周围神经髓鞘还是轴索受累 4 可能的病因是什么 筛查性常见病 因特定性据特定临床类型 特定实验室检查8参考档案 不同病程的 周围神经病运动 感觉损害分布特征运动为主混合感觉为主急性1 G BS2 卟啉病3 血管炎4 药物性 砷中毒性神经病5 副肿瘤性感觉神 经病6 急性感觉性神经病亚急性 慢性1 糖尿病性多发性周围神经 病2 糖尿病近端肌萎缩3 CIDP4 CMT5 原发性周围神经病 9参考档案 华山医院神经科受累神经是对称 不对称 是感 觉受累还是运动受累 1 对称性受累 表现为长度依赖性 远端受累 远端和近端受累 急性或亚急性脱髓鞘 2 不对称受累 单神经 和神经丛受累多见少见3 对称或不对称 感觉性神经病 运动性神经 病 自主神经糖尿病 代谢 中毒 药物 CMT AIDP CIDP 副肿瘤性 POEMS糖尿病性肌萎缩 原发性丛性神经病 多发性单神经病卟啉病 麻风 梅毒 MMN LSS副肿瘤 干燥综 合征ALS MMNLMNS孤立发生或是其它神经受累的结果AIDP CIDP LMNS ALS MMN LSS CMT HNPP Acute inflammatorydemyelinating polyradiculoneuropathyChronic inflammatorydemyelinating polyradiculoneuropathy Lower motorneuron syndromeAmyotrophic lateralsclerosis Multifocal motorneuropathy Lewissumner syndromeCharcot Marie Tooth diseaseHereditary neuropathywith liabilityto pressurepalsies10参考档案 周围神经病损害分布 病理分类和相 关疾病轴索性周围神经病感觉运动均受累对称长度依赖不对称 神 经丛样分布单或多神经病感觉性受累对称或不对称性神经病运动性 神经病脱髓鞘性周围神经病感觉运动均受累对称 远端或近端运动 受累不对称感觉 运动糖尿病 药物 中毒 代谢 遗传糖尿病性 肌萎缩 原发性从性神经病 卟啉病缺血性 外伤性神经病 感染 HNPP药物性 干燥综合征 副肿瘤性周围神经病ALS LMNSAIDP CIDP CMT HNPP Refsum s病 副蛋白血症MMN MultifocalCIDP Lewis Sumner syndrom LSS 11参考档案 各种类型周围神经脱髓鞘 无力 反射消 失或减弱 MNCV SNCV减慢 传导阻滞脱髓鞘与轴索损害模式轴索变性 无力 萎缩 反射减弱 很少消失 CAMP减低早期以脱髓鞘损害为主早 期以轴索损害为主12参考档案 遗传代谢病因所致的周围神经病变13 参考档案 糖尿病性周围神经病1 发病率5 9 病程15年以上发病率达50 2 多种周围神经病损害表现 单神 经病颅神经损害 局灶性周围神经病 多发性单神经病下肢近端运动 性神经病 糖尿病性肌萎缩 对称 复发性神经病远端感觉性神经 病迅速可逆性神经病 自主神经病心脏CAN 胃肠道GIAN 泌尿生殖U GAN14参考档案 Refsum病 植烷酸贮积病 基本特点现已把它归为 HMSN IV型 分婴儿和成人型 致病机制酸致病基因突变引起植烷酸 辅酶A 羟化酶 phytanoyl CoA hydroxylase 活性的缺乏 导致植烷酸 phytanic acid 在中枢和周围神经中累积 15参考档案 临床表现 常染色体隐性遗传 男女均有 1 1 儿童 后期和青少年期 4 10岁 起病 临床表现1 手足麻木 无力 2 眼部改变 视力减退 白内障 夜盲 管状视野 视网膜色素变 性等 听嗅觉消失 皮肤鱼鳞癣 3 小脑性共济失调 4 骨骼异常 如双侧对称性跗骨缩短或延长 拇指末节短小 并指 及弓形足等 5 心脏异常 心脏扩大 传导阻滞 心衰 血液中植烷 酸含量显著增高16参考档案 辅助检查 主要辅助检查 血清和脑脊液 植烷酸含量明显升高 脑脊液蛋白可增高 细胞数正常 电生理 检查周围神经传导速度可见明显延长 心电图Q T段和QRS波延长 周围神经活检 可见髓鞘脱失 再生 形成 洋 葱球 样改变 无炎性细胞浸润17参考档案 Fig1 Extensive perivascularbone spiculepigmentation seenin bothfundi of the youngersibling Fig2 The feetoftheelder siblingshowed abnormalsecond andthird toeswith ashortened fourthmetatarsal 18参考档案 Fabry病 弥漫性体表血管角质瘤病 X连锁隐性遗传 由于降解神经酰胺三己糖苷脂的半乳糖苷酶活 性缺乏 致三己糖苷脂在神经 肾和皮肤中贮积导致本病 绝大多数患者为男性 仅有极少数的同型合子为女性 但症状较轻 4 8岁开始起病 首先出现皮肤症状 通常在下腹 臀部 脐周围或阴 部多处皮肤出现血管扩张性丘疹 小型紫瘢或黑点 有些中心区逐 渐角化 此后逐渐四肢发作性疼痛麻木 类似感觉型周围神经病 但一般无 运动症状 心肌肥大 瓣膜缺损或传导功能异常 以二尖瓣狭窄或闭锁不全较 常见 肾脏损害常见 从早期的蛋白尿 血尿 多尿直到晚期的肾功能衰 竭均可逐渐出现 19参考档案 图3 眼部角膜有特征性旋涡状混浊 全身弥漫性毛细血 管角质瘤 心脑血管广泛受累 A 眼B 皮肤C MRI D MRA图4 Fabry导致白质损害20参考档案 家族性淀粉样变性周围神 经病 familial amyloidpolyneuropathy FAP 基本特点 常染色体显性遗传 主要 损害感觉 运动周围神经和自主神经 常伴有内脏损害 起病隐袭 25 35岁时发病 11 22年内进展迅速 临床上分为四型 各亚型之间有交叉 各型均为 男性多于女性 21参考档案 病因及发病机制 致病基因 甲状腺激素结台蛋白基因 t ransthyretin TTR 载脂蛋白AI基因 apolipoprotein AI APOAI 凝溶胶蛋白基因 gelsolin GSN 22参考档案 病理特点 主要是淀粉样蛋白沉积在各种器官的细胞外 在周围神经可引起淀 粉样变性周围神经病 淀粉样蛋白衍生于各种前体蛋白 图图5 淀粉样蛋白沉积于大脑颞叶图6 淀粉样蛋白沉积于坐骨神经2 3参考档案 临床表现 FAP I型 双下肢对称性感觉异常 闪电样或针刺样痛 和感觉障碍 痛温觉 丧失 可上升至躯干及上肢 运动障碍晚于感觉障碍出现 腱反 射由正常或亢进逐渐变为减弱或消失 自主神经损害24参考档案 临床表现 FAP II型 症状常始自双手 早期出现腕管综合征 双上肢 双下肢远端 感觉障碍 自主神经损害症状 伴玻璃体混浊 肝脾肿大 心肌 病 病情一般较FAP I型轻 病程持续10 40年25参考档案 临床表现 FAP III型型 30 40岁起病 临床表现与FAP I型相似 上肢 下肢均可受累 周围神经感觉障碍 运动障碍 肝脏 肾上腺 睾丸病损症状26参考档案 临床表现 FAP IV型型 颅神经病型 30 40岁起病 良首发症状是角膜格子样 营养不良 corneal latticedystrophy 颅神经损害面神经常见 面部皮肤最初增厚 粗糙而后萎缩 亦可累及三叉神经 舌下神经 前庭神经等 27参考档案 辅助检查 主要辅助检查 生化检查肝肾功能异常 脑脊 液蛋白增多 心电图检查心率失常 T波 Q波的改变 心脏彩超 肥厚性心肌改变 28参考档案 辅助检查 肌电图神经源性损害 FAP I型运动传导速度正常或轻度减慢 感觉传导速度延长 FAP II型常可见正中神经的运动传导速度减慢 FAP IV型可见轴索损害和脱髓鞘改变 神经活检淀粉样蛋白沉积29参考 档案 诊断 诊断标准 多于20 50岁逐渐起病 男多于女 双下肢感 觉异常及疼痛 伴肌无力 部分患者的表现为腕管综合征 自主神 经损害也常见 表现为体位性低血压 心率失常 胃肠功能紊乱 膀胱及直肠括约肌功能障碍 阳痿 皮肤干燥等 30参考档案 诊断 阳性家族史 脑脊液蛋白增高 肌电图示神经源性改变 神经 活体组织检查发现淀粉样物质沉积 基因诊断可确诊 31参考档案 遗传性感觉神经根神经病 hereditary sensoryradicular neuropathy HSRN 基本特点 常染色体显性遗传性周围神经病 临床最常见的一种HSN 根据临床特点和发病年龄 HSN I型分为HSN IA IE5型 主要表现为肢体远端皮肤感觉减退 足底受压部位反复 发生无痛性溃疡 32参考档案 丝氨酸棕榈酰转移酶 SPT 合成酶参与合成鞘磷脂 SPTLC1 SPTLC2突变造成 葡萄糖基神经酰胺合成增加 导致细胞凋 亡 SPT活性降低 毒性代谢产物脱氧鞘氨醇基 DBS 增加病因 及发病机制33参考档案 图图8 腓肠神经活检 有髓纤维完全消失 甲苯胺蓝染色 400 图图9 腓肠神经活检 无无髓小纤维严重脱 失 甲苯胺蓝染色 1000 图图10 腓肠神经活检 仅存少量无髓 神经纤维 施万细胞凸起呈层状排列 铅轴双染色 2500 病理特 点 主要病理变化 小的有髓纤维和无髓纤维减少 大的有髓纤维相 对保留34参考档案 HSN IA 发病年龄 20岁 进行性的痛觉和温度觉缺失 部分出现刺痛 或烧灼痛 远端肢体无力 可出现神经性耳聋 足部水肿或色素 沉着 出现无痛性溃疡临床表现图图11 患者出现无痛性溃疡35参 考档案 HSN IB 发病年龄20 50岁 伴咳嗽和胃食管反流 足部溃疡少见 远 端肌力多正常 HSN IC临床表现同HSN IA临床表现36参考档案 HSN ID 成年早期发病 皮肤营养性改变 远端肢体感觉障碍明显 部分患者出现刺痛 可伴发骨髓炎临床表现37参考档案 HSN IE 发病年龄16 35岁 发病初出现神经性耳聋 远端肢体感觉障 碍 可出现震动觉障碍 腱反射可减弱 痴呆发生在40 50岁临床 表现38参考档案 主要辅助检查 神经电生理检查 运动神经传导速 度正常或正常低限 感觉神经传导速度测定动作电位减小或消失 腓肠神经活检 小的有髓纤维和无髓纤维减少 大的有髓纤维相对 保留辅助检查39参考档案 诊断标准 儿童期或青少年期缓慢发病 家族史 足趾 足底受压部反复出现无痛性溃疡 久治不愈 最 终导致足趾末端及近侧骨体吸收 破坏 皮肤感觉减退 痛觉减退 相对明显 肌肉萎缩不明显 肌力轻度降低或正常 诊断40参考档 案 X X线检查趾端骨质破坏 吸收 实验室检查血IgA部分升高 基因 诊断诊断41参考档案 需要鉴别诊断的疾病 脊髓空洞症 脊髓痨 获得性感觉神经元神经病肿瘤 感染 维生素B6中毒 干燥综合 征诊断42参考档案 遗传性压迫易感性神经病 Hereditary neuropathywith liabilityto pressurepalsies HNPP 基本特点 由DeJong于1947年首先报道 并以临床特征命名 又称腊肠样神经病 家族性复发性多神经病 呈常染色体显性遗传43参考档案 致病基因 PMP 22基因 突变类型 大片段缺失 85 移码突变 点突变病因及 发病机制44参考档案 HNPP患者由于PMP22蛋白缺失致病 PMP22是 一种质膜整合糖蛋白 占周围神经髓鞘蛋白的2 5 PMP22对施万 细胞的增殖 分化和死亡具有重要作用 PMP22过度表达 脱髓鞘 或髓鞘发育不全 PMP22丧失 腊肠样神经纤维图图11 PMP22蛋白模式 图病因及发病机制45参考档案 病理特点 主要病理变化 特征性周围 神经病理改变 节段性脱髓鞘和局灶性髓鞘增厚 形似腊肠样结构图 图12 周围神经病理模式图46参考档案 临床表现 主要临床特点 青 少年起病 平均19 26岁 复发性 无痛性多神经病 牵拉或受 压后反复出现肢体麻木 无力 通常为非对称性 经数天至数周缓 解 最常受累的神经依次为腓肠神经 尺神经 臂丛神经 桡神经 和正中神经47参考档案 主要辅助检查 NCV 感觉神经弥漫性减弱 上肢更明显 正中神经和尺神经比腓骨神经减慢更明显 运动神经远 端神经减慢更明显 减慢程度因神经而不同 F波延长或消失 约80 辅助检查48参考档案 诊断 诊断标准 临床诊断 家族史AD或散发 多于10 30岁发病 反复发作性单神经或多神经麻痹 辅助检查 肌电图弥漫性神经传导异常 周围神经活检病理有腊肠样结构形成 基因诊断49参考档案 诊断 需要鉴别诊断的疾病 遗传性神经痛性 肌萎缩 嵌压性神经病 炎症性