10遗传病与基因1

1 单基因遗传病 2 单基因遗传病 单基因遗传病 monogenicdisease single genedisease 是指受一对等位基因控制而发生的疾病 它的遗传遵循孟德尔定律 所以也称为孟德尔式遗传病 3 单基因遗传病的遗传方式 常染色体显性常染色体隐性X连锁隐性X连锁显性Y连锁遗传 4 1 常染色体显性遗传病1 1 常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征 一种疾病 其致病基因位于1 22号染色体上 杂合子的情况下表现为疾病 即称为常染色体显性 autosomaldominant AD 遗传病 5 乔治 亨廷顿 亨廷顿舞蹈症是一种遗传神经退化疾病 主要病因是患者第四号染色体上的huntington基因发生变异 产生了变异的蛋白质 该蛋白质在细胞内逐渐聚集 形成大的分子团 一般患者在中年发病 逐渐丧失说话 行动 思考和吞咽的能力 病情大约会持续发展15年到20年直到最后死亡 这种病的遗传几率为50 6 1993年 Huntington病的致病基因Huntingtin 开始称为IT15 定位于4p16 3 基因全长180kb 有67个外显子 基因产物是一个约330kDa的Huntingtin蛋白 其编码区 CAG n的动态突变是导致疾病的原因 且 CAG n的重复次数与疾病发生的早晚 病情严重的程度呈正比 正常人的 CAG n重复次数在6 35次 Huntington病患者的 CAG n重复大于36次 7 南希 威克斯勒教授正在一个有亨廷顿舞蹈症遗传史的家庭中 站在她身后那位戴帽子的先生 是英国国家卫生与临床研究院的主席迈克尔 洛林斯 MichaelRawlins 8 常染色体显性遗传特征 由于致病基因位于常染色体上 因而致病基因的遗传与性别无关 即男女患病的机会均等 患者的双亲中必有一个为患者 致病基因由患病的亲代传来 双亲无病时 子女一般不会患病 除非发生新的基因突变 患者的同胞和后代有1 2的发病可能 系谱中通常连续几代都可以看到患者 即存在连续传递的现象根据这些特点 临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病风险的估计 例如夫妇双方中有一人患病 杂合子 那么子女患病的可能性为1 2 如果夫妇双方都是患者 均为杂合子 则子女患病的可能性为3 4 9 1 2 常染色体显性遗传的不同类型1 2 1 不完全显性 incompletedominance 杂合子患者的表型介于纯合子患者 AA 与纯合隐性的正常人 aa 之间 即纯合显性患者病重 杂合子患者病轻 也称为半显性 semidominance 家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传疾病 人群发生比例为1 500 其特征为低密度脂蛋白 LDL 胆固醇水平明显升高 伴肌腱黄色瘤和早发冠心病 病因是由于肝脏表面特异性的LDL 受体数目减少或缺乏 导致肝脏对血循环中LDL 胆固醇的清除能力下降 进而引起血循环中LDL 胆固醇的水平升高 纯合子患者血清胆固醇非常高 可在儿童期发生冠心病 通常在20 30岁死于心肌梗死或猝死 基因定位于19p13 黄瘤 10 1 2 2 共显性 codominance 一对不同形式等位基因 彼此之间没有显隐性的区别 在杂合状态下两种基因的作用都完全表现出来 即等位基因分别表达其基因产物 形成相应表型 就称为共显性 11 双亲与子女之间ABO血型的传递关系 12 1 2 3 不规则显性 irregulardominance 1 2 4 延迟显性 delayeddominance 1 2 5 早现遗传 anticipation 1 2 6 从性遗传 sex conditionedinheritance 13 2 常染色体隐性遗传病 一些疾病 其致病基因位于1 22号常染色体上 在杂合子 Aa 时并不发病 只有隐性纯合子 aa 即突变基因的纯合子个体才表现为疾病 这类疾病称为常染色体隐性遗传 autosomalrecesive AR 病 14 先天性聋哑 MIM220700 家系系谱 患者的双亲都无病 但都是肯定携带者患者的同胞中将有1 4的可能发病 而且男女发病机会均等患者的子女中一般无患儿 看不到连续传递 往往是散发的近亲婚配时子女中发病风险明显增高 常染色体隐性遗传病遗传特征 15 指同一基因的不同突变所引起的相同或相似的表型 指不同基因座上的不同基因突变所引起的相同或相似的表型 等位基因异质性 alleleheterogeneity 基因座异质性 locusheterogeneity 是指相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定 遗传异质性 geneticheterogeneity 16 3 X连锁遗传病 一些疾病 其致病基因位于X染色体上 上下代之间随着X染色体传递 就称为X连锁遗传 X linkedinheritance 病 17 交叉遗传 criss crossinheritance 半合子 hemizygote 男性的X连锁基因只能从母亲传来 又只能传给他的女儿 不存在男性到男性的传递 指男性只有一条X染色体 其X染色体上的基因不是成对存在的 18 3 1 X连锁隐性遗传病 一些疾病 其致病基因位于X染色体上 其性质是隐性的 杂合时并不发病 这类疾病称为X连锁隐性遗传 X linkedrecessiveinheritance XR 病 女性杂合状态下表型正常 但可以把致病基因传给下一代 这样的个体就称为携带者 红绿色盲 假肥大性肌营养不良 19 XR男性病人与正常女性婚配 XR女性携带者与正常男性婚配 甲型血友病 MIM306700 家系系谱 20 X连锁隐性遗传病遗传特征 人群中男性患者远多于女性患者 一些致病基因频率低的XR病中 往往只有男性患者男性患者的致病基因由携带者母亲传来 其母亲再生育 儿子1 2几率患病 女儿表型正常 但1 2的几率是携带者由于交叉遗传 患者之间往往是兄弟 姨兄弟 舅父与外甥 外祖父与外孙等关系 21 血友病A 由于血浆中第 凝血因子 F 遗传性缺陷所致的凝血障碍性出血性疾病 男性发病率为1 10000 1 5000 临床症状为自幼在自然或者轻微外伤后出血不止 常在皮下出血形成血肿 关节 肌肉反复出血引起活动受限 关节强直 可丧失劳动力 颅内出血可致命 F8基因定位于Xq28 长约186kb 有26个外显子 mRNA长度为9 0kb 编码2332个氨基酸构成的 因子前体 F8基因缺陷包括大的缺失 点突变 小的插入或缺失 还有重复和倒位等 22 假肥大性肌营养不良症的主要类型 是严重致死性神经肌肉系统XR病 发病率为出生男婴的1 3500 DMD患儿5 6岁时症状明显 表现为走路鸭型步态 上下楼困难 Gower征阳性 患儿肌萎缩进行性加重 10岁左右不能自主走路 一般20岁之前死于呼吸及循环衰竭 Duchenne型肌营养不良 DMD 23 发病率比DMD明显低 发病较晚 一般10岁左右开始发病 临床表现与DMD相似 但病程缓慢 症状较轻 往往可以生育后代 DMD和BMD都是抗肌萎缩蛋白遗传性缺陷所致 Becker型肌营养不良 BMD 24 DMD基因定位于Xp21 2 是目前已知最大的致病基因 长约2400kb 含79个外显子 cDNA长约14kb 其产物由3685个氨基酸组成 分子量约为427kD 称为抗肌萎缩蛋白 DMD基因55 65 是不同区段的基因缺失 且有缺失热点区域 25 3 2 X连锁显性遗传病 一些疾病 其致病基因位于X染色体上 杂合时就发病 这类疾病就称为X连锁显性遗传 X linkeddominantinheritance XD 病 女性是致病基因纯合子和杂合子都表现为疾病 但一般群体中致病基因频率很低 因此女性一般是杂合子发病 女性XD病发病率一般为男性的2倍 女性杂合子患者由于正常等位基因的存在 病情往往比男性轻且常有较大的变异 26 XD女性患者与正常男性婚配 XD男性患者与正常女性婚配 27 抗VD性佝偻病 MIM307800 家系系谱 28 X连锁显性遗传病遗传特征 群体中女性患者多于男性患者 通常约为男性患者的2倍 一般女性患者的病情较轻患者的双亲中 必有一方是该病患者由于交叉遗传 男患的女儿全部患病 儿子则全部正常 女患 杂合子 的子女各有1 2的几率患病家系中