可生物降解智能水凝胶的研究进展.

可生物降解智能水凝胶的研究进展*孙姣霞1,罗彦凤2,屈晟2(1.重庆大学化学化工学院,重庆400044;2.重庆大学生物工程学院,重庆400044*基金项目:重庆市自然科学基金资助项目(CSTC2006BB5010;国家自然科学基金资助项目(30470474 收到稿件日期:2007-06-08通讯作者:罗彦凤作者简介:孙姣霞(1984-,女,湖南新化人,在读研究生,主要从事高分子材料研究。摘要:可生物降解智能水凝胶因其在生物医学领域有着广泛的应用前景,因而已成为科研工作者研究的热点。详细介绍了可生物降解智能水凝胶的研究现状及其在药物释放体系中的应用,并预测了智能水凝胶可能的发展方向。关键词:智能水凝胶;可生物降解;药物释放系统;综述中图分类号:O648;R313.08文献标识码:A文章编号:1001-9731(2007增刊-1895-041引言水凝胶是指可被水溶胀的半固态交联聚合物网络。智能型水凝胶(intelligent hydrogels or smart hydrogels是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶。典型的外界刺激有温度、pH 值、溶剂、盐浓度、光、电场、化学物质等。目前研究最多的是pH 敏感型和温度敏感型水凝胶13。智能水凝胶按其降解性能可分为可降解性智能水凝胶和不可降解性智能水凝胶。聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类、聚乙烯醇类等水凝胶主要是依赖双键的自由基反应形成以C C 连接为主的交联网络,这种以C C 连接的交联网络通常都是不可降解的。而可降解水凝胶能在机体生理环境下,通过水解、酶解,从高分子、大分子物质降解成对机体无损害的小分子物质,并且这些小分子降解产物通常是体内自身就存在的,如氨基酸、乳酸等,最后,通过机体的新陈代谢完全吸收和排泄,对机体无毒副作用。这类材料可用于控制药物在体内的释放,实现药物靶向输送,使药物在体内能够保持有效的浓度,减小或消除副作用,此外还可以避免免疫排斥以及二次手术等缺陷46,因而在生物医学领域有广泛的应用。水凝胶的主要应用之一是用作药物释放材料。由于其在人体内使用,因此其必须具有良好的血液相容性和组织相容性。设计和研制一种集良好生物相容性、生物可降解性和智能型于一身的水凝胶药物释放材料,是一项极具挑战性的课题,对于推动药物控释材料研究的进程具有重要的意义。本文主要综述了可生物降解性智能水凝胶材料的研究现状及其在药物释放体系中的应用,并预测了智能水凝胶可能的发展方向。目前研究最多的可生物降解智能水凝胶有壳聚糖类和PEG-PLGA 等嵌段共聚物类。2壳聚糖类壳聚糖是一个带有阳电荷的天然多糖,是甲壳素脱去乙酞基后的产物,被誉为“最具潜力的生物高分子”。壳聚糖的生物相容性好,体内可降解,在给药系统中受到特别的关注。但壳聚糖分子中存在较强的氢键,只能溶于稀酸中,且溶解度亦不大;壳聚糖在酸性溶液中不够稳定,即使在室温下也会降解。壳聚糖的溶解、加工过程需要一定的时间,很难满足环境、纺织、日用化妆品、医疗等领域的需要7,8。通过改性可较好地解决壳聚糖的溶解性、稳定性和加工性等问题。壳聚糖分子内存在的羟基、氨基等官能团为改性提供了方便。通过引入不同性质的官能团,可得到不同性能和功效的壳聚糖衍生物。在制备智能水凝胶方面,常用的改性方法是复合改性。复合改性主要包括接枝共聚911、辐照和化学交联1218、共混和互穿聚合物网络19,20等方法。壳聚糖的功能基团可作为反应性基团与合成高分子发生嵌段共聚、缩聚等反应,从而改性壳聚糖,合成具有生物可降解的壳聚糖基新型功能材料。Mahavinia 9等在均相介质中,采用铈引发剂引发丙烯腈与壳聚糖接枝共聚,制备了聚丙烯腈接枝的壳聚糖。该物质水解后,产后了一种具有超吸附能力的智能水凝胶,该凝胶具有超吸收能力、pH 敏感和盐敏感,是一种潜在的药物载体。Mahdavinia 10等还使用过二硫酸钾(KPS 作为自由基引发剂,亚甲基双丙烯酰胺(MBA 为交联剂,制备了丙烯酸(AA 和丙烯酸酰胺(AAM 接枝共聚的壳聚糖。研究了MBA 浓度以及AA/AAM 比例对其吸水能力的影响。该凝胶体现了两亲性、可逆的pH 响应性和盐敏感性等特征。pH 可逆性以及水凝胶的“开-关”性质使得这种智能聚合物可望成为生物活性试剂,如药物的载体。俞玫11通过接枝共聚反应制备了几种壳聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝胶,其中以过硫酸钾为自由基引发剂,亚甲基双丙烯酰胺或甲醛为交联剂,并研究了实验因素,如交联剂浓度和单体比率对水凝胶溶胀能力的影响。实验表明该水凝胶具有离子强度、pH 值和温度敏感性。这种可随外界因素响应及“开 -关”的性质,使此类智能水凝胶有望成为生物制品载体,例如药物载体。而吴国杰等12以聚乙烯醇(PVA和壳聚糖为原料、以戊二醛为交联剂,在醋酸溶液中合成了聚乙烯醇-壳聚糖复合水凝胶,研究了影响水凝胶溶胀性能的多种因素。聚乙烯醇-壳聚糖复合水凝胶因具有优良的机械强度、生物相容性及生物降解性,同时又具有pH/离子/温度敏感性,因此日益显示其在生物医学材料等领域的重要性。陈欢欢等13利用壳聚糖的化学交联和聚乙烯醇(PVA的物理交联作用来提高壳聚糖/甘油磷酸体系的凝胶密度和凝胶强度,形成互穿网络结构体系,并在甘油磷酸盐作用下形成具有温度敏感pH依赖型的水凝胶,在体温下能迅速成胶。通过交联剂进一步强化后的互穿网络体系结构更致密,机械强度好。Fourier红外光谱证明凝胶中存在交联剂和壳聚糖形成的Schiffs键。经PVA和化学交联后的温敏凝胶具有更紧密的结构,在原位温敏性可生物降解植入剂应用领域中具有发展潜力。Chen14等成功的制备了包含装载有成骨形成蛋白(BMP微球的甲基丙烯酸缩水甘油酯壳聚糖(Dex-GMA/明胶水凝胶支架。其结果表明,通过改变Dex-GMA与明胶的量,可调节水凝胶的最低临界溶液温度(LSCT接近体温,从而使BMP能够得到控制释放。该材料具有温敏和可生物降解性,有望应用于药物释放体系和组织工程。杨黎明等15采用电子束对壳聚糖和丙烯酸混合水溶液进行辐照,制得了壳聚糖/聚丙烯酸(CS/PAAc共聚物水凝胶。该水凝胶具有pH 敏感性,在强酸性(pH1和碱性(pH7条件下均表现出较好的溶胀性;而在pH=25范围内溶胀率较小。同时,随着辐照剂量的增大,产物的溶胀率也随之增大。在酸性条件下溶胀率增大的效果并不明显,当pH6时增大效果较显著。王胜等16以聚乙烯醇(PVA和羧甲基壳聚糖(CMCh为原料,采用60Co-射线辐照交联制备聚乙烯醇/羧甲基壳聚糖(PVA/CMCh水凝胶,研究了PVA与CMCh的配比、温度、pH及离子强度等对PVA/CMCh水凝胶溶胀率的影响。结果表明适当配比的PVA/CMCh水凝胶具有一定的温度、pH及离子敏感性。Cai等17采用辐射制备了壳聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝胶,该凝胶具有温敏和pH双重响应。谢云涛等18制备了pH敏感性壳聚糖/聚乙烯醇(CS/PVA水凝胶,研究了该水凝胶在室温下不同pH值介质中的溶胀比。结果发现,在酸性溶液中,凝胶的溶胀比远大于在碱性溶液中的溶胀比,且其在不同pH值溶液中具有可逆溶胀/收缩行为,对药物氟哌酸具有缓释效果。此外, Boriacchiello等19采用共混的方法合成了一种含有丙烯酸(AA和丙烯酸甲酯(MA的壳聚糖水凝胶。由于聚丙烯酸的引入,壳聚糖的溶胀和机械属性大大提高,并且这种物质的溶胀度不随MA/AA比例的变化而变化,而其机械属性则随MA/AA比例的变化而变化。Khalid等20制备的壳聚糖/环氧乙烷半互穿聚合物网络(semiIPN,Semi-Interpenetrating Network水凝胶,发现相对于壳聚糖凝胶对照品而言,其对pH更为敏感,且由于亲水性的环氧乙烷链的存在而含有更多的结合水,机械特性更佳。此外,Chenite等21,22开发了壳聚糖原位凝胶控释系统,通过在壳聚糖溶液中加入生物适应的甘油磷酸盐,使得壳聚糖溶液在低于体温的生理pH值环境中保持液态,体温时在注射原位形成凝胶。体内实验证实了上述注射剂的可靠性和释放药物的有效性。Wu等23采用壳聚糖与缩水甘油三甲基氯化铵反应合成了季铵盐壳聚糖(HTCC。然后又将HTCC与甘油磷酸酯(GP反应,合成了一种具有热敏和温敏的新型智能水凝胶(HTCC/GP,并且将其作为智能药物释放载体。张杰等24制备了基于壳聚糖和多羟基盐类化合物的凝胶给药系统,研究了其柱状凝胶和球状凝胶的制备以及其温度和pH双重感应性。结果表明,该系统在低于室温时呈液态,升温至37左右则形成固态凝胶,并且凝胶温度越高,凝胶强度越好。并以VB12为模型药物,对柱状凝胶在不同pH环境下的释放特性进行了表征。3嵌段共聚物类PLGA(Poly(DL-lactide-co-glycolide在人体内能够降解,而且其降解产物对人体无害。它与PEG (Poly(ethylene glycol共聚,能够加速其降解,并能形成具有温度敏感的水凝胶。由于PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物在药物释放领域有广泛的应用前景,因此已成为科学家们研究的另一热点。其中Jeong等在这方面做了大量工作。Jeong等25合成的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物在室温下是可自由流动的溶胶,在体温时则变成透明的凝胶。由于引入了PLGA嵌段,使聚合物能够在体内逐渐降解,最终被排除体外。在原位注射后,形成的凝胶可长期保持完整性。因此,PEG-PLGA-PEG体系可应用于注射的长期药物释放。Jeong等26还合成了一类可以克服分子量限制的温敏性的可生物降解的接枝共聚物PLGA-g-PEG。在23时,该共聚物水溶液(25%(质量分数的黏度适宜注射;当温度升高,在30时发生溶胶-凝胶(sol-gel转变;若温度升高至50以上, PLGA-g-PEG水溶液出现明显的相分离。该系统在药剂原位注射缓释方面极有潜力。这种共聚物是将DL-丙交酯、乙交酯和环氧链端的聚乙二醇一步开环聚合而成。此外, Chen等27采用丙交酯、乙交酯以及乙二醇的开环聚合,合成了不同嵌段长度的三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA,并将其用于体内长期控制释放蛋白质。研究表明,增加嵌段长度和浓度有利于降低药物的释放速度。因而改变共聚物PLGA-PEG-PLGA的嵌段长度和浓度,有望用于控制释放药物。Li等28将PEG-PLGA-PEG用于控制释放质粒体DNA(pDNA。结果表明,PEG-PLGA-PEG 为控制释放pDNA提供了一个很有前景的平台。它代表了一种新的释放策略,在治疗伤口方面可能作为基因治疗的非病毒载体。林浩等29用聚乙二醇PEG1000和4600引发乙交酯(GA和L-丙交酯(L-LA开环共聚合得到一系列数均分子量为30007000的PLGA-PEG-PLGA水凝胶材料。综合应用动态粘弹谱仪和相图,系统报道了该凝胶力学性质和溶胶/凝胶转变的关系,凝胶区间的模量在102104Pa之间。用荧光光谱证明了该三嵌段聚合物形成胶束的性质并测定了临界胶束浓度,验证了凝胶由胶束形成的机理。凝胶中的头孢他定释放呈现一定程度的缓释作用。刘兆民等30合成了不同嵌段的可降解的温敏型聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯共聚物(PLGA-PEG-PLGA。用辐照法成功地进行了PLGA-PEG-PLGA分子量的调整。Shim等31,32采用聚乙二醇(PEG、聚乙交酯(PGA、-已内酯(CL和磺胺二甲嘧啶寡聚物(OSMs合成了新颖的pH和温度敏感的可生物降解的三嵌段共聚物(OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM。研究了抗癌试剂紫杉醇(PTX在该嵌段共聚物中的装载和控制释放。通过体外实验和体内实验表明,OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM是PTX的有效的可注射载体。4其它邱立焱等33采用亲核取代引入侧基再进一步修饰的方法合成了一种新型的可降解聚膦腈聚膦腈药物控释系统。这种聚合物降解行为表现出强烈的pH响应性,即聚合物的降解在pH为6.07.4之间迅速加快。这类聚合物可望作为肠定位口服药物控释制剂的载体材料。De Jong等34开发了一种立体络合物热敏性水凝胶聚合物系统右旋糖苷乳酸立体络合物水凝胶控释系统。基于连接到右旋糖苷上的乳酸低聚物的自组装作用,L-乳酸和D-乳酸低聚体被偶联在右旋糖苷上。分别将产物溶解在水中,然后混合,在室温下即可形成水凝胶。这种方法可望被用来将药剂中的活性物质传递到体内而不需要交联剂和有机溶剂。刘冰等35以天然高分子魔芋葡甘聚糖(KGM和聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA为组分,采用顺序IPN 技术合成了KGM/PNIPA互穿网络聚合物凝胶。不同温度下的溶胀实验证明所得凝胶具有良好的温度敏感性,且反应物投料比对其溶胀性能有较大影响。去溶胀和再溶胀实验结果表明,该IPN凝胶能在5min内大量失水或吸水,证明它具有快速的温度响应性。体外降解实验表明,该凝胶依然保持了KGM的生物可降解性及酶降解特异性,且随着IPN网络中KGM组分的增加,凝胶的降解率和降解速率也明显增加。利用所得到的KGM/PNIPA的温敏性和酶降解特异性,可望开发其在生物医用材料上的用途。如用作口服药物载体,可在室温(20左右下包载药物,在较高温度(体温依靠体内酶降解释药。由于KGM不被上消化道的胰酶降解,而只能被存在于结肠部位的-糖苷酶所降解,因而可实现药物的结肠定位释放,有着良好的应用前景。王云普等36以明胶和PVA两种可完全生物降解的高分子为原料,在室温下合成了戊二醛交联的高分子凝胶网络。溶胀动力学表明,凝胶网络中PVA成分越多,其平衡溶胀比越大。凝胶在酸性介质和碱性介质中的溶胀比较明胶等电点附近的溶胀比大,具有明显的pH敏感性。不同pH条件下的溶胀-消溶胀动力学说明,明胶-PVA 水凝胶具有“形状记忆”功能。杜鹃等37制备了含聚(1,3-二氧戊环链段、具有pH敏感性的可降解聚合物凝胶网络。该网络可在水中及有机溶剂中溶胀,且由聚(1,3-二氧戊环构成的水凝胶成分可以在酸性介质中降解,使网络解体。凝胶在碱性介质中的溶胀性比酸性介质要好,随pH值增加,溶胀度增大。在酸性条件下,凝胶会先溶胀后降解。这是由于聚合物凝胶的羧基在碱性条件下更易电离的缘故。ZHENG等38把葡聚糖-烯丙基异氰酸酯(Dex-Al和聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm通过紫外交联合成了部分生物降解和热敏性的水凝胶Dex-Al/ PNIPAAm。这种既具生物降解性又具热敏性的水凝胶有可能广泛应用于很多领域,如生物医学和生物工程领域。张晓丽等39采用自由基聚合合成了具有两亲性的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm与衣康酸(IA共聚物水凝胶(NIPAm-co-IA,利用互穿网络(IPN技术合成了壳聚糖(CS异丙基丙烯酰胺与衣康酸互穿网络水凝胶IPN (CS/NIPAm-co-IA。研究表明,IPN(CS/NIPAm-co-IA水凝胶具有良好的pH及温度敏感性,研究了其对辅酶A 的控制释放,发现其对辅酶A具有良好的控制释放作用。5展望综上所述,目前研究的可生物降解智能水凝胶主要有两大类,一类来源于天然高分子如壳聚糖、明胶等,另一类来源于合成高分子如PEG-PLGA嵌段共聚物等。天然高分子虽然具有价格低廉,可完全降解且血液和组织相容性良好等优良性能,但其力学强度通常较差、且性能随批次不同而有差异。而合成高分子则可以从分子化学的角度来设计分子主链的结构,从而来控制高分子材料的物理性能。充分利用来自自然界中提取或合成的各种小分子单体40来合成水凝胶,不仅来源充足,而且所得水凝胶的血液和组织相容性良好。另一方面,目前的可降解智能型水凝胶网络,通常由可降解的片断与不可降解的片断通过交联剂交联制得,如部分化学改性的 壳聚糖水凝胶以及嵌段共聚物等。这样得到的交联网络并不是真正意义的完全可降解。生物可降解聚合物作为缓控释、靶向给药系统的载体已日见端倪。新型生物可降解材料的研发促进了药物传递系统的发展,而新型药物传递系统的发展对载体材料又提出了更高、更新的要求。酯键(COO、酰胺键(CONH、酸酐键(COOCO和醚键(O等遇水可水解断键,且其水解速率具有pH依赖性。选择具有良好生物相容性的天然或合成小分子为原料,合成以这些键为交联结构的智能水凝胶,可望形成一类具良好组织相容性的完全可降解水凝胶。通过控制这些键的种类和含量,可望精确控制水凝胶的响应pH范围。设计和合成结构新颖,集良好生物相容性、完全可降解和智能型于一身的水凝胶将成为未来研究的主要方向之一。参考文献:1Jeong B,Kim S W,Bae Y H.J.Advanced Drug DeliveryReviews,2002,54:37-51.2Qiu Y,Park K.J.Advanced Drug Delivery Reviews,2001,53(3:321-339.3董晓臣,贺继东,王存国,等.J.高分子通报,2003,4:53-56.4陈先红,郑建华.J.高分子材料科学与工程,2003,19(3:31-34.5王身国,杨键,万玉青,等.J.化学通报,2004,4:237-245.6李玉宝主编.生物医学材料M,北京:化学工业出版社,2003.7朱启忠,赵宏,韩晓弟.J.资源开发,2005,21(1:63-64.8张伟,林红,陈宇岳.J.南通大学学报(自然科学版,2006,1(5:29-33.9Mahdavinia G R,Zohuriaan-Mehr M J,Pourjavadi A.J.Adv Technol,2004,15:173-180.10Mahdavinia G R,Pourjavadi A,Hosseinzadeh H,et al.J.European Polymer Journal,2004,40:1399-1407.11俞玫.J.天津化工,2006,3(20:1-3,51.12吴国杰,崔英德.J.精细化工,2006,23(6:532-535.13陈欢欢,昝佳,林莹,等.J.清华大学学报:自然科学版,2006,46(6:843-846.14Chen F M,Zhao Y M,Sun H H,et al.J.Journal ofControlled Release,2007,118:65-77.15杨黎明,施丽莉,陈捷,等.J.辐射研究与辐射工艺学报,2005,5(23:274-277.16王胜,杨黎明,陈捷,等.J.化学世界,2006,3:149-152.17Cai H,Zhang Z P,Sun P C,et al.J.Radiation Physicsand Chemistry,2005,1(74:26-30.18谢云涛,宋鹏飞,何玉凤,等.J.化工新型材料,2005,12(33:51-53.19Boriacchiello A,Ambrosio L,Netti P A.J.Materials inMedicine,2001,12:861-864.20Khalid MN,Agnely F,Yagoubi N.J.Eur J Pharm Sci,2002,15(5:425-432.21Chenite A,Chaput C,Wang D,et a1.J.Biomaterials,2000,2(21:l55.22Chenite A,Buschmann M,Wang D,et a1.J.Carbohydrate Polymers,2001,39(46.23Wu J,Su a Z G,Ma a G H.J.International Journal ofPharmaceutics,2006,315:1-11.24张杰,褚良银,张诗博,等.J.四川大学学报(工程科学版,2006,38(1:54-58.25Jeong B,Bae Y H,Lee D S,et al.J.Journal of ControlledRelease,2000,63:155.26Jeong B,Bae Y H,Kim S W.J.Chemical Communi-cations,2001,1(16:516.27Chen S,Pieper R,Webster D C,et al.J.InternationalJournal of Pharmaceutics,2005,2(288:207-218.28Li Z H,Ning W,Wang J M,et al.J.PharmaceuticalResearch,2003,20(6:884-888.29林浩,田华雨,孙敬茹,等.J.高等学校化学学报,2006,27(7:1385-1388.30刘兆民,常亮,秦莉.J.辐射研究与辐射工艺学报,2006,24(6:351-355.31Huynh D P,Shim W S,Kim J H,et al.J.Polymer,2006,47:7918-7926.32Shim W S,Kim J H,Kim K,et al.J.International Journalof Pharmaceutics,2007,331:11-18.33邱立焱,朱康杰.J.高分子学报,2003,(3:387.34De Jong SJ,De Smedt SC,Wahls MW C,et a1.J.Macromolecules,2000,3(3