20090401抗肿瘤创新药非临床研究需关注的问题.doc

20090401 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 抗肿瘤创新药非临床研究需关注的问题 王海学 审评五部 随着国家鼓励创新药政策的出台，国内科研院所和药品研制企业对新药研发热情不断增加，为国内新药研发提供了有利条件。2008年国家启动了“十一五”重大新药创制专项工作，很多研发者借助这次契机申报了创新药项目，这些项目的成药性需要研发者能够对非临床进行系统研究和科学评价，既促进有临床价值的新药高效开发，又能避免劣势项目的继续开发，节省国家资源，切实保障有价值新药的尽快上市，提高患者用药安全和生活质量。 抗肿瘤新药作为新药研发的热点，它在目前申报的重大创制新药中约有40，包括中药提取物、化学物和生物制品。肿瘤疾病作为目前尚难以攻克的疾病类型，其临床治疗的迫切需求吸引者更多研发者来研制新药。笔者根据多年来对抗肿瘤新药非临床评价的认识和思考，总结了抗肿瘤新药非临床研发中需特别关注的问题，以提高研发者的研发质量和效率。一、结合新药立题依据考虑研究内容 新药的立项选择多由研发单位自主负责，研发单位应尽可能搜索国内外信息和咨询不同专家特别是临床专家来筛选具有临床需求的新药研究项目。新药项目确立后需根据新药研发目的来考虑其非临床研究内容，研究结束后反过来评价非临床研究结果能否支持其最初的立题假设，评估研究结果能否支持其后续的非临床和临床开发目的。 国内目前的抗肿瘤新药研发项目主要有以下几种类型，研发单位应根据新药研发立题目的来设计非临床研究内容：1）新分子靶点的创新药：这类药物的创新程度很高，可参考的研究文献资料较少，这类产品的研发风险较大，非临床试验应尽量全面研究，除常规的毒性和有效性研究外，还需考察新作用靶点活性与有效性的可能关系，探索不同肿瘤类型、不同基因分型瘤种的有效性和耐受性。2）仿创药：这类药物的作用靶点有参考依据，药物化学结构可能与国外产品相似。考虑到该类新药毕竟在理化性质方面有所改变，非临床试验中应特别考虑对新药与同类药物的抗肿瘤活性、安全性进行比较研究，通过量效关系和时效关系的对比分析来评价新药的优点或特点，初步阐明它与同类产品不同的临床价值。3）新的中药有效单体：从传统具有抗肿瘤活性的中草药中提取有效单体，这也是国内一种主要的创新药研发模式。这类药物的开发依据是因为中药具有抗肿瘤作用，但分离成有效单体的抗肿瘤活性很可能与中药成分有明显改变。这类药物的作用靶点多较为广泛，活性评价有一定难度，因此其在非临床试验中应严格按创新药进行。考虑到部分此类新药的活性有限，可能在辅助治疗方面有潜力，非临床试验中需要对联合用药或辅助治疗开展试验研究。4）现有抗肿瘤药物的新剂型：抗肿瘤药物多具有明显的毒性反应，新剂型开发目的是可能会减少其毒性反应，或者提高药物的耐受性而增加疗效，因此临床前试验需开展确证性的对比研究，证明新剂型药物的抗肿瘤活性、安全性和药代的改变特性，预示其临床价值。 考虑到不同类型的创新药的早期临床试验的研发目的不同，在制定创新药非临床研究内容时需密切结合临床研究内容来设计试验，并评价研究结果的支持性。二、非临床试验设计需关注的问题 抗肿瘤新药可以进入早期临床试验的基础是：新药毒性反应具有量效关系和时效关系的可控性。药效学研究显示出新药具有明显抑瘤活性，具有较现有治疗药物优越或改善的抑瘤活性特点。临床前试验应围绕此目的在动物试验证明新药的抗肿瘤活性、安全性及其特点。 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则对非临床研究技术要求基本给予了明确。在药效学试验中对瘤株和动物肿瘤模型数有要求，对试验的规范操作有要求，对试验的对照药选择有明确要求，对抗肿瘤活性及其指标的评价有要求；在毒性试验中对给药剂量设计、阶段性、观察指标、毒性结果评价有明确要求。值得特别说明的是，建议研究单位在药理毒理试验设计中应考虑将药效学、毒性试验和药代动力学三者密切关联（如给药剂量、途径的一致性和关联性），由药效、毒性和药代三方专业人员对试验方案进行综合考虑，以系统评价新药药效和毒性反应的量效关系、时效关系，确保正确计算新药的安全范围，并能评价早期临床试验的潜在风险效益。考虑到抗肿瘤新药在临床试验中的用法（如联合用药）、拟定适应症（如不同肿瘤疾病、耐药肿瘤疾病）等有较多的变化性，临床前试验需考虑不同给药方案的药效学和毒性试验研究，以探索新药药效和耐受性均可接受的合适给药方案。 毒性试验的阶段性可参考ICH M3的技术要求来考虑，但阶段性毒性试验研究应该是完整的，确保研究结果能够提供足够的安全性信息，提供与新药相关的毒性反应信息。如果难以对新药的毒性风险进行评价，可能还需要进行附加的特定靶器官毒性研究。这些附加的安全性试验应考虑落实在毒性试验方案中。三、重视早期临床试验的风险控制计划 研发者应结合新药的药学特点、拟定的临床适应症和用药人群，并依据非临床研究或已有的临床资料信息，总结新药在临床试验中可能的安全性和有效性特点，进一步评价立题依据和合理性。同时需结合疾病和药物的临床治疗现状，权衡新药在临床上的潜在效益/风险，判断药物能否进入临床试验。 应将非临床研究结果的支持依据明确在早期临床试验内容中，如患者的起始剂量选择、最大爬坡剂量、剂量递增计划、用药途径间隔等方法、特定毒性反应监测及其风险控制等。进入临床试验的新药需确认具有一定抗肿瘤活性，但最要的是具有一定的安全可控性，这需要结合其临床需要、药效特点或机制、毒性反应及其耐受性来综合评价。鼓励采用暴露量数据对其新药风险进行量化评价和风险控制。只有在早期临床试验中能够明确风险控制的新药才可能尽早开始人体试验。四、应加强与技术部门的沟通交流，提高研发效率 新药研发的责任主体依然是研发单位或企业，但研究进程中需尽可能与国内外专家做好沟通和交流。新药研发中开展必要和及时的交流沟通，可以及时解决新药研发的关键技术问题，从研发源头上避免研发者走弯路，确保围绕新药研发的一般规律解决合适阶段的关键问题，节约时间和成本。只有提供了科学合理的新药研发设计，提供了科学合理的研发结果，在后续技术审评中就会避免因提供支持性信息不足，试验设计不合理所带来的研发时间延长和审评时间延长的问题。 目前国内建立了不少新药筛选平台，有抗肿瘤药效学试验