发育生物学——胚胎发育的信号传导途径

发育中的信号传导 细胞通讯 一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞 并使之产生相应的反应 CELLCOMMUNICATION 细胞间通讯在胚胎发育中起关键作用 细胞本身的分化命运也受到周围细胞的影响 信号传导是细胞间通讯的主要形式 CELLCOMMUNICATION 信号传导 由信号细胞产生信号分子 signalingmolecular 诱导靶细胞 targetcell 发生某种效应 靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子 并把细胞外信号转变为细胞内信号 引起细胞发生反应 这一过程称为信号传导 signaltransduction 信号传导 Embryogenesisiscontrolledbysurprisinglyfewsignaltransductionpathways TGF BMPSerine ThreoninekinasereceptorsReceptorTyrosinekinasessuchasFGF EGF IGF InsulinWntsSonicHedgehogNotchNuclearhormonereceptors Onlyafewsignalingpathwayspatterntheembryo buttherearehundredsofdifferentiatedcelltypesinthehumanbody Thesamesignalscantriggerdifferenttypesofcelldifferentiationresponsesincellsofdifferentdevelopmentalhistory Fig 9 信号传导 信号分子信号分子 化学分子与受体结合传递信息化学本质 蛋白质 肽 氨基酸 核苷酸 脂类 胆固醇的衍生物等 信号传导的基本过程 信号传导的基本过程 受体与信号的接收受体 是一种能识别和选择性的结合某种配体的大分子物质 多为糖蛋白 特异性 结合特异性和效应特异性 饱和性 高度亲合力 信号传导的基本过程 受体的分类细胞内受体细胞表面受体 类固醇激素受体 信号传导的基本过程 第二信使与信号转导胞外的化学信号不能进入胞内 它作用于细胞表面的受体 而导致产生胞内第二信使 从而激发一系列生化反应 最后产生一定的生理效应 第二信使的降解使其信号作用终止 胞内的5种最重要的第二信使 cAMPcGMPCa2 二酰基甘油 DAG 肌醇三磷酸 IP3 信号传导 Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment Commonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopment TGF TransformingGrowthFactor 分泌性的信号分子 30多个成员 可分为TGF BMP BoneMorphogeneticProteins Activin等亚类 早期发育中起关键作用 TGF 1 2 3 5参与基质形成和细胞分裂调节 BMP因子在脊椎动物及果蝇的胚胎背 腹轴图式形成过程中具有重要作用 Nodal BMP因子亚类 脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及左 右轴的建立过程中起关键作用 TGF b信号传导途径 TGF Superfamily TGF Superfamily TGF b信号传导途径 受体具有丝氨酸 苏氨酸活性 I型受体富含甘氨酸与丝氨酸的区域 GS区域 配体结合II型受体后 TbR II会磷酸化I型的GS区域使其活化 TGF b信号传导途径 TGF b信号传导途径 TGF b信号传导途径 Amutantactivinreceptorblocksmesoderminduction Amutantactivinreceptorblocksmesoderminduction TheWntsignalingpathway wnt基因家族编码一类分泌性的信号分子 果蝇 wingless早期胚胎发育中重要功能 脊椎动物胚胎体轴的建立和分化 果蝇的分节等 Wnt catenin途径 经典Wnt途径 Canonical catenin 转录效应因子 果蝇中 Armadillo Wnt受体Frizzled Fz 7次跨膜蛋白 其N端膜外区域富含Cys的区域 是与Wnt配体结合的区域 Wnt catenin信号的活化还需辅助受体LRP5 6 果蝇中的同源蛋白为Arrow Wnt catenin途径 Wnt信号未激活时 catenin与GSK3 APC和Axin组成蛋白复合体 catenin被GSK磷酸化 通过泛素 蛋白酶体途径被迅速降解 Ubiquitindegradation Wnt catenin途径 Wnt与Fz LRP6结合后 诱导Axin与LRP6膜内部分结合 使原蛋白复合体解聚 同时Fz可通过Dishevelled Dsh 抑制GSK3的活性 catenin不被降解 进入核内与T 细胞因子 TCF 家族的转录因子一起激活靶基因 如xnr3等 的转录 TheWntsignalingpathway Ubiquitindegradation Wnt catenin途径 Wnt catenin途径 Inadultcells ifthegeneforAPCor cateninismutatedsuchthattheycannotbindtogether cateninisconstitutivelyallowedintothenucleus causingittoactivatecertaincelldivisiongenesandinitiatetumors TheWntsignalingpathway 平面细胞极性途径 细胞骨架的调节 通过G蛋白引起胞内钙离子的释放 Hedgehog Hh 家族是一类分泌性的信号分子 胚胎发育中重要功能 脊椎动物的sonichedgehog Shh 参与神经系统的背 腹轴图式形成及肢的发育 Indianhedgehog Ihh 参与骨骼的发育 果蝇的体节形成等 TheHedgehogsignalingpathway SonichedgehogGeneExpressionShownbyInSituHybridizationintheChick Hedgehogsignalingpathway Hh受体Patched Ptc 12次跨膜蛋白 会抑制另一个7次跨膜蛋白Smoothened Smo 的活性 Cubitusinterruptus Ci 转录效应因子 其脊椎动物中的同源蛋白是Gli 无Hh配体时 Smo没有活性 Ci蛋白与Cos2 Fused Fu 和SuppressorofFused Su Fu 形成复合体结合于微管上 Ci进而被PKA磷酸化并Slimb依赖性地被蛋白酶分解 其分解产物是一种转录抑制因子 入核抑制Hh靶基因的转录 Hedgehogsignalingpathway 当Hh与Ptc结合时 对Smo的抑制作用解除 Smo活化会促进Cos2 Fu Su Fu 复合体磷酸化而从微管上解离下来 同时可抑制PKA Slimb活性 从而抑制Ci的裂解 完整的Ci入核结合转录激活辅助因子CBP 激活相应Hh靶基因的表达 TheHedgehogsigalingpathway Hedgehog信号传导途径 Notch是一个很大的单跨膜受体蛋白 2500氨基酸 其配体统称为DSL配体 Notch信号只能作用于相邻细胞之间 胚胎发育中重要功能 神经细胞的分化 脊椎动物体节的发育等 TheNotchsignalingpathway TheNotchsignalingpathway Notch信号通过膜内蛋白水解机制 配体与受体结合后 Notch通过两次断裂形成游离的Notch细胞内区域 Notchintracellulardomain NICD NICD入核后与CSL家族转录因子结合 激活Notch靶基因的表达 Notch Delta信号传导途径 大多数生长因子 如EGF FGF NGF IGF VEGF Ephrin等 的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体 receptortyrosinekinase RTK 家族 单跨膜蛋白 胞内部分带有酪氨酸domain 具有酪氨酸激酶活性 胚胎早期发育中重要功能 神经系统图式形成 肢的发育 脊椎动物体节的形成等 TheRTKsignalingpathway RTK主要激活MAPK mitogen activatedproteinkinase 信号传导途径 一系列激酶介导的级联磷酸化反应 Itismainlycomposedof3subtypesofkinases ERK JNKandp38 MAPKsignaltransductionisastrictlyregulatedcascade SpecificMAPKisactivatedbyspecificMAPKKwhichisactivatedbyspecificMAPKKKfollowingcertaincellularstimuliorstress Thepathwayactivationwillleadtodifferentbiologicalconsequences Deregulationofthispathwayhasbeenfoundinmanytypesofcancers MAPKSignalingCascades FGFExpressionandSignaling 酪氨酸激酶受体家族 胞内部分带有酪氨酸domain 具有酪氨酸激酶活性 胞外有富含半胱氨酸的区域 TheRTKsignalingpathway 接头蛋白含SH2结构域 可识别并结合磷酸化的酪氨酸残基 RTKsignalingpathway 配体结合后 受体自身磷酸化 接头蛋白 GNRP使RAS结合GTP活化 GAP则抑制RAS活性 系列磷酸化 ERK入核并磷酸化多种转录因子 从而调节其转录活性 RTKsignalingpathway 有些RTK 如FGF受体 可激活蛋白激酶C途径 一些生长因子 如干扰素等 及部分RTK可激活STAT途径 在血细胞和骨骼的生长与分化过程中发挥重要作用 TheJAK STATsignalingpathway 配体结合后 受体二聚体化 使得与膜受体结合的两个JAK分子相互接近而发生磷酸化 进一步磷酸化STAT 入核并调节转录活性 Stat信号传导途径 TheRAsignalingpathway 视黄酸 retinoicacid RA 是一类小分子脂溶性信号分子 可自由通过细胞膜和核膜 其受体主要在细胞核中 胚胎发育中重要功能 脊椎动物神经系统前 后轴的图式形成及肢的再生 RetinoicacidreceptorisaDNA bindingproteinthatworksasaligand activatedtranscriptionfactor Manyhydrophobichormonereceptorsworkinthisway Nuclearreceptorsworkverydifferentlyfromcellsurfacereceptors RA RA Fig 22 RA RA Fig 22 无配体时 RA会结合一类转录抑制因子 抑制靶基因的转录 当RA受体与配体结合时 其构象发生改变 会转而结合一类转录激活蛋白 激活靶基因的表达 RARE Hoxcomplexeshavearetinoicacidreceptorresponseelement RARE intheDNAbeforeparalogue1 ThisDNAenhancerelementcontrolsexpressionofmanygenesinthecomplex Inretinoicacidteratogenesis Hoxgeneexpressionbordersmoveintomoreanteriorregions Fig 23 Signaltransductionacrosstheplasmamembranecancauseacascadeofeventsthatamplifythesignalanddistributeittoinfluenceseveralcellprocessesinparallel 信号活性的调控 信号活性的调控 对配体活性的调节 有些配体合成后要经过加工或修饰才有功能 如Hh蛋白在成熟过程中被棕榈酰化等 有些配体还存在分泌型或膜结合型的结合因子 如Hip是一种跨膜的Hh结合蛋白 可与Patched竞争Hh并抑制其活性 调节相应信号途径在胚胎中的区域性活化具有重要作用 信号活性的调控 对受体活性的调节 Wnt辅助受体LRP5 6的正确折叠需要分子伴侣Mesd分子的作用 Nodal途径的活化需要辅助受体Cripto的功能 信号活性的调控 对信号途径中转录效应因子活性的调节 常见的信号活性调控机制 对转录效应因子的浓度或稳定性的调节 泛素 蛋白酶体途径 ubiquitin proteasomepathway 参与了多种效应因子如 Wnt途径中的 catenin Hh途径中的Ci TGF 途径中的Smad Notch途径中的NICD等 或者抑制其向核内的转运 如MAPK可磷酸化Smad 抑制其转运 信号活性的调控 信号活性的负反馈调节 一个信号途径的活化会激活相应信号途径的负调控因子的表达 构成一个负反馈调节环路 从而抑制相应信号途径的过度活化 如Wnt信号的激