新型PET乏氧显像剂18F-HX4的临床研究-复旦大学附属华山医院PET中心硕士生答辩会

复旦大学附属华山医院PET中心硕士生答辩会 新型PET乏氧显像剂18F HX4的临床研究 研究背景 研究背景 肿瘤乏氧肿瘤乏氧是恶性肿瘤的一个重要特征乏氧可导致肿瘤对放疗 化疗及生物治疗的敏感性显著降低肿瘤复发 转移的重要危险因素 研究背景 肿瘤乏氧检测方法氧电极测定组织形态分析DNA带断裂分析乏氧标志物的测定内源性乏氧标志物 HIF 1 CA 等放射性乏氧标志物 18F FMISO 64Cu ATSM等有创 可重复性小 不能动态监测 研究背景 放射性乏氧标志物根据底物种类的不同大体可分为3类 香草 型标志物 2 硝基咪唑 巧克力 型标志物 螯合金属 巧克力旋转 型标志物 螯合金属 2 硝基咪唑硝基咪唑类化合物研究最广泛现已在头颈部肿瘤 肺癌 前列腺癌和脑胶质瘤等肿瘤中证实了作为放射性乏氧标志物的可行性代表 18F FMISO 研究背景 18F HX4 研究背景 18F HX4在18F和2 硝基咪唑基团间插入三唑环 研究背景 研究背景 目前 已有两家中心 USC中心 Maastro中心 对18F HX4进行了临床前及临床研究临床前研究肌肉摄取低 正常组织清除率强异种肿瘤嫁接小鼠及患有特发肿瘤的猴子中具有较高的信噪比临床研究临床应用安全 注射后未发现明显不良反应具有良好的T M值 1 15 2 01 显像前等待时间短 最佳成像时间为90min 材料与方法 研究对象 09年6月至10年1月16例恶性肿瘤患者入组研究 根据要求本研究已经过复旦大学附属华山医院伦理委员会审查并通过检查前征得患者知情同意 并签署知情同意书 18F HX4的制备以新型的硝基咪唑类化合物标记前体HX4为原料 通过18F 离子亲核取代反应标记 最终产物用标准品19F HX4在HPLC下对照确认 研究方法 18F HX4的质量控制 注射前完成 研究方法 研究方法 PET CT显像静脉注射显像剂 18F HX4 18F FMISO或18F FDG 后静息用SIEMENSBiograph64PET CT采集图像18F HX4 90min 120min 以主要病灶为中心 3个床位 18F FMISO 120min 基本与18F HX4显像保持一致 18F FDG 60min 体部 颅底至骨盆底 头部 颅顶至颅底 研究方法 PET CT图像分析利用TrueD软件 SIEMENS公司 LEONARDO工作站自带软件 勾画肿瘤三维感兴趣区 VOI 由计算机自动计算并得到肿瘤SUVmax用同样的方法得到对侧斜方肌SUVmean 并计算T M值以T M值大于等于1 2为阳性 小于1 2为阴性 研究方法 CAIX免疫组化分析手术病例石蜡切片行CAIX免疫组化分析CAIX抗体为兔CAIX多克隆抗体 购自美国Novus生物制品有限责任公司由复旦大学附属华山医院病理科经验丰富的技术员进行免疫组化染色染色结果由复旦大学附属华山医院病理科主治医生和主任分析并诊断 研究方法 统计学分析第二部分计算18F HX4及18F FMISO120min显像SUVmax和T M值的平均值及标准差 并以 平均值 标准差 表示HX490minV S HX4120min 配对t检验 HX4V S FMISO 配对t检验 HX4V S CAIX 相关性分析 FMISOV S CAIX 相关性分析 SPSS16 0统计软件 以p 0 05为有统计学意义 研究方法 统计学分析第三部分计算18F FDG显像SUVmax平均值及标准差 并以 平均值 标准差 表示FDGV S HX4 相关性分析 FDGV S FMISO 相关性分析 FDGV S CAIX 相关性分析 SPSS16 0统计软件 以p 0 05为有统计学意义 研究结果 研究结果 第一部分 18F HX4的制备本研究采用改装的国产FDG模块 从18F离子传输 标记到粗产品的转移 纯化和收集 整个制备过程均为自动化完成标记次数 15次标记时间 55min平均产率 25 5 放化纯度测量HPLC图谱 研究结果 第一部分 18F HX4的质量控制 1 研究结果 第一部分 18F HX4的质量控制 2 无菌检查送至华山医院药剂科观察14天未见需氧菌及厌氧菌生长内毒素测定阴性异常毒性试验6只SD大鼠尾静脉注射18F HX4溶液4 37MBq 0 2ml 观察48小时无任何中毒症状 1周内无一死亡 研究结果 第一部分 18F HX4显像结果注射后所有患者心率 血压及体温无明显波动 未出现任何不适16例患者均显像清晰除肿瘤外 药物主要分布在肾脏及胆囊 120min显像较90min显像放射性浓聚有所下降 而脑内仅有极少量药物分布16例患者的20个病灶中 9例 11个病灶 表现为病灶内选择性地放射性摄取增高灶 余7例 9个病灶 表现为病灶内未见明显的放射性摄取增高灶 研究结果 第一部分 研究结果 第一部分 研究结果 第一部分 16号患者男 62岁左颊部鳞癌 10号患者男 83岁右腮腺区基底鳞癌 SUVmax 1 92T M 1 31 SUVmax 0 47T M 1 02 研究结果 第二部分 18F HX4及18F FMISOPET CT显像结果18F HX4与18F FMISO在病灶的分布基本一致9例 11个病灶 显像为阳性7例 9个病灶 显像为阴性 研究结果 第二部分 18F HX4与18F FMISOSUVmax配对t检验结果 18F HX4与18F FMISOT M值配对t检验结果 研究结果 第二部分 18F HX4显像与18F FMISO显像SUVmax的比较 18F HX4显像与18F FMISO显像T M的比较 18F HX4显像与18F FMISO显像的图像比较 研究结果 第二部分 SUV 1 32 T M 1 83 SUV 1 28 T M 1 42 SUV 2 30 T M 3 19 研究结果 第二部分 CAIX表达免疫组化分析结果CAIX主要在乏氧细胞膜表达 部分在细胞质内表达11个标本总阳性表达率为81 8 表达 分别为2 3 3 3例 研究结果 第二部分 CAIX表达免疫组化分析结果 研究结果 第二部分 乏氧显像与CAIX表达水平的相关性分析 研究结果 第二部分 18F HX490min显像与CAIX表达的相关性分析结果 SUVmax 1 76 T M 1 20CAIX 60 SUVmax 1 11 T M 1 47CAIX 8 SUVmaxr 0 824 T Mr 0 447 SUVmaxp 0 002 T Mp 0 168 研究结果 第二部分 SUVmaxr 0 840 T Mr 0 589 SUVmaxp 0 002 T Mp 0 080 18F HX4120min显像与CAIX表达的相关性分析结果 SUVmax 1 93 T M 1 64CAIX 60 SUVmax 0 83 T M 1 59CAIX 15 研究结果 第二部分 SUVmaxr 0 715 T Mr 0 363 SUVmaxp 0 013 T Mp 0 274 18F FMISO120min显像与CAIX表达的相关性分析结果 SUVmax 1 93 T M 1 64CAIX 60 SUVmax 0 83 T M 1 59CAIX 15 研究结果 第三部分 18F FDGPET CT显像结果12例 16个病灶 显像均为阳性 表现为病灶FDG代谢异常增高16个病灶的SUVmax为11 74 5 7118F FDG与乏氧显像及CAIX表达的相关性分析结果 研究结果 第三部分 18F HX490min 18F FDG显像与18F HX490min显像相关性分析结果 SUVmaxr 0 182p 0 614 T Mr 0 374p 0 286 SUVmax 9 88 SUVmax 1 32 T M 1 83 SUVmax 9 83 SUVmax 0 87 T M 1 13 研究结果 第三部分 18F HX4120min 18F FDG显像与18F HX4120min显像相关性分析结果 SUVmaxr 0 209p 0 562 T Mr 0 325p 0 359 SUVmax 10 36 SUVmax 1 53 T M 1 82 SUVmax 7 45 SUVmax 0 95 T M 1 22 研究结果 第三部分 18F FMISO120min 18F FDG显像与18F FMISO120min显像相关性分析结果 SUVmaxr 0 397p 0 256 T Mr 0 306p 0 390 SUVmax 11 43 SUVmax 1 13 T M 1 41 SUVmax 4 35 SUVmax 1 15 T M 1 29 研究结果 第三部分 r 0 175p 0 741 18F FDG显像与CAIX表达的相关性分析结果 SUVmax 13 10CAIX 60 SUVmax 16 49CAIX 15 讨论 讨论 第一部分 本研究使用改装后的国产FDG模块 采用亲核取代法 以标记前体HX4为原料进行18F标记 所得产物用制备型HPLC分离纯化 并用标准品19F HX4对照确认该制备方法简单 方便18F HX4标记稳定 有效标记时间短 55min 标记产率高 25 5 EOS 放化纯度高 98 可进行大剂量的制备以满足临床需求 讨论 第一部分 16例患者注射18F HX4后心率 血压及体温未出现明显波动 无任何不适 临床使用安全18F HX4排泄主要涉及肾脏及胆囊 与肠道无关 将有可能克服18F FMISO无法用于腹部空腔脏器显像的缺陷在脑内仅有极少量18F HX4分布 因此不适用于颅内肿瘤显像18F HX4能选择性地浓聚于肿瘤 显示肿瘤的乏氧部分 讨论 第二部分 18F HX490min显像与120min显像比较SUVmax与T M值之间的差异无统计学意义具有相同的临床应用价值缩短患者的等待时间随着时间延长 SUVmax下降 T M值升高120min显像受本底影响较少更接近真实的肿瘤乏氧情况 讨论 第二部分 18F HX4显像与18F FMISO显像比较18F HX4分布与18F FMISO基本一致两者具有相似的肿瘤乏氧检测能力18F HX4显像的SUVmax及T M值均小于18F FMISO显像 差异具有统计学意义这可能与两者脂溶性及体内清除率的差异有关 讨论 第二部分 乏氧显像与CAIX表达相关性分析乏氧显像SUVmax与CAIX表达水平正相关病理学上证实了乏氧显像剂的肿瘤乏氧检测能力SUVmax的大小与肿瘤的乏氧程度相关乏氧显像T M值与CAIX的表达水平无显著相关性提示T M值不能反映肿瘤的乏氧程度 讨论 第二部分 乏氧显像与CAIX表达相关性分析18F HX4显像SUVmax与CAIX表达的相关系数大于18F FMISO显像 其与肿瘤乏氧程度的关系更密切肿瘤乏氧的程度是影响肿瘤治疗效果与预后的重要因素用18F HX4检测肿瘤乏氧 不仅能够检测出肿瘤组织中的乏氧部分 还对其程度的提示意义大于18F FMISO 讨论 第三部分 18F FDG与乏氧检测18F FDG显像SUVmax与乏氧显像及CAIX表达水平均无显著相关性 不能特异性地反映肿瘤乏氧18F FDG与18F HX4的联合应用将能提供更完善的肿瘤信息 为临床更好地诊断及治疗服务 讨论 研究对象数量较少 可能造成结果的偏倚 有待进一步增加样本量以减少偏倚手工勾画VOI 存在一定的主观性图像处理软件为常规FDG处理软件 有待针对HX4等乏氧显像剂的处理软件的开发与应用 结论 结论 制备简单 方便 临床应用安全能选择性地浓聚于恶性肿瘤 可用于检测肿瘤