肿瘤-4＿肿瘤病因与发病机制

肿瘤 四 肿瘤病因与发病机制 邓永键南方医科大学病理学系 南方医院病理科 1 肿瘤标志物 标志物不能作为肿瘤诊断能够用于肿瘤筛查肿瘤特异性抗原 tumor specificantigen 不同个体不同 肿瘤相关抗原 tumor associatedantigen 临床肿瘤的辅助诊断与预后判断 AFP 肝细胞癌 内胚窦瘤 卵黄囊瘤CEA 胃癌 肠癌PSA 前列腺癌 但前列腺炎亦增高HCG 葡萄胎 绒毛膜上皮癌 畸胎瘤CA 125 卵巢癌 子宫内膜异位症亦增高CA19 9 结肠癌 食管癌 肝癌 胰腺炎 肝硬化 胆管阻塞亦增高CA15 3 与乳腺癌复发有关 2 肿瘤分子诊断 1 良恶性诊断Ig与TCR基因重排检测确定或排除T B细胞淋巴瘤 2 预后与生物学行为判断 特定遗传学异常与不良预后有关指导治疗与判断预后Her 2 NEU扩增 乳腺癌 预后差NMYC扩增 神经母细胞瘤 预后差 进展快 发生率 20 25 检测方法 IHC 免疫组化 FISH 荧光原位杂交 PCR 聚合酶链式反应 乳腺癌Her 2 IHC FISH 双微染色体 均质染色区 神经母细胞瘤MYCN FISH 神母MYCN扩增原理 DMHSR绿色MCYN 红色2p24 3 3 微小残留病变检测 循环中微量癌细胞 进展 治疗后残留病变检测BCR ABL1 CML 格列卫靶点FISH PCR 1959年发现 4 遗传易感性筛查 肿瘤遗传易感性等位基因突变行预防性手术抑癌基因BRCA1肿瘤是多基因病单基因遗传极少抑癌基因失活癌基因激活 5 治疗决策 肿瘤靶向治疗个体化治疗有则用 无则弃蛋白与基因检测IHC PCR FISH二代测序外显子测序全基因组测序表达谱测序 基因表达基础 GAPDH GAPDH ALK EML4不同剪切体RT PCR扩增 肿瘤靶向 酪氨酸激酶 TK 酪氨酸特异性蛋白激酶ATP 酪氨酸残基 磷酸化 活化受体TK 约20个蛋白家族 胞质TK 核内TK激活受体的常见配体 EGF PDGF FGF NGF IGF VEGF配体 受体结合 受体形成二聚体 胞内区酪氨酸残基相互磷酸化 TK活性第二信使 转录 生长 发育 凋亡 迁移 侵袭 肿瘤靶向治疗 酪氨酸激酶抑制剂 TKI TK活性是很多蛋白质功能活化的基础肿瘤细胞依赖TK功能确定肿瘤细胞生长优势途径胞膜受体激活细胞内激活胞内转录激活阻断配体阻断受体抑制下游靶点 曲妥珠单抗 EGFR 乳腺癌伊马替尼 SCF PDGF ABL TK CML GIST MPN伊马替尼 达沙替尼 施达赛 尼罗替尼 阻断BCR ABL1蛋白的融合 CML GIST MPN吉菲替尼 易瑞莎 EGFR NSCLC CRC埃罗替尼 国产特罗凯 EGFR NSCLC 靶向药品开发思路 6 肿瘤基因表达谱 肿瘤基因表达及其治疗策略 Cutoff 30 GCB CD10 或CD10 Bcl6 MUM1 Non GCB 其它类型 HansCP etal Blood2004 103 275 282 RosenwaldA etal NEnglJMed 2002 346 25 1937 1947 典型应用 弥漫大B细胞淋巴瘤的分子亚型和预后 治疗 3 肿瘤治疗 如何治疗肿瘤 早发现 早诊断 早治疗良性肿瘤 单纯切除恶性肿瘤 癌 局部扩大切除 区域淋巴结清扫全器官摘除 区域淋巴结清扫改良根治术手术 化疗 放疗 靶向治疗 免疫治疗肉瘤 手术 放疗 化疗 白血病 淋巴瘤 化疗 HSCT原则 NCCN 美国国家综合癌症网络 ASCO 美国临床肿瘤学会 指南 分期标准AJCC 4 肿瘤发生的分子基础 肿瘤生长与增殖信号转导过程自给自足的生长因子 常因原癌基因激活所致 对生长抑制信号不敏感逃逸凋亡DNA修复缺陷无限复制持续血管发生侵袭与转移 细胞周期调控 RB控制正常细胞周期 下游转导依赖RAS 6 肿瘤发生的分子机制 癌基因 oncogene 病毒癌基因 viraloncogene v onc 能引起动物或体外细胞发生转化的逆转录病毒RNA序列 Rous首先对病毒致癌问题进行了研究 在1911年发现了能引起鸟类成纤维细胞转化的病毒 这种病毒命名为Rous肉瘤病毒 Rous因此于1966年 是年85岁 荣获诺贝尔奖 细胞癌基因 cellularoncogene c onc 在正常细胞基因组中发现与病毒癌基因类似的DNA序列 称为原癌基因 proto oncogene 原癌基因发生某些异常时 能使细胞发生转化 则为c onc 原癌基因存在于正常细胞中 原癌基因产物对细胞生长与增殖起调控作用 1989年HaroldVarmus和MichaelBishop因发现原癌基因致瘤机制荣获诺贝尔奖 原癌基因激活点突变 pointmutation Ras基因12号密码子突变GGC GTC甘氨酸 缬氨酸 原癌基因激活 2 基因扩增 geneamplification 神经母细胞N myc基因形成双微体出现均质染色区 原癌基因激活 3 染色体易位 chromosomaltranslocation 原癌基因过度表达Burkitt淋巴瘤8号染色体c myc转位至14号染色体Ig区域 产生致瘤蛋白慢粒9号染色体abl基因转位至22号染色体bcr位点 形成BCR ABL融合基因 费城染色体 7 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因 tumorsuppressorgene 在正常细胞生长与增殖调控中起作用 限制细胞生长 功能丧失导致细胞转化 1974年Knudson 两次打击假说 towhithypothesis 即等位基因的两个拷贝均被灭活 肿瘤抑制基因失活方式 突变 错义突变与肿瘤病毒蛋白结合与癌蛋白结合肿瘤抑制蛋白不能进入核内发挥作用 视网膜母细胞瘤Rb基因失活的 二次打击假说 TheroleofRbinregulatingtheG1 Scheckpointofthecellcycle HypophosphorylatedRbincomplexwiththeE2FtranscriptionfactorsbindstoDNA recruitschromatinremodelingfactors histonedeacetylasesandhistonemethyltransferases andinhibitstranscriptionofgeneswhoseproductsarerequiredfortheSphaseofthecellcycle WhenRbisphosphorylatedbythecyclinD CDK4 cyclinD CDK6 andcyclinE CDK2complexes itreleasesE2F ThelatterthenactivatestranscriptionofS phasegenes ThephosphorylationofRbisinhibitedbyCDKIs becausetheyinactivatecyclin CDKcomplexes VirtuallyallcancercellsshowdysregulationoftheG1 ScheckpointasaresultofmutationinoneoffourgenesthatregulatethephosphorylationofRb thesegenesareRB CDK4 cyclinD andCDKN2A p16 EGF epidermalgrowthfactor PDGF platelet derivedgrowthfactor 正常 异常 P53的功能及突变在肿瘤形成中的作用 P53 野生型表达 5 强弱不等 P53 突变型表达 5 强而一致性核阳性 凋亡调节基因和DNA修复基因 着色性干皮病与皮肤癌 8 其它致瘤机制 端粒 端粒酶和肿瘤 肿瘤端粒酶活性 多步骤致癌机制 恶性肿瘤基因表达谱异常检测 基因芯片 绿色 正常细胞高表达基因红色 肿瘤细胞高表达基因灰色 表达量无差别基因 肿瘤干细胞和死亡逃逸 瘤细胞低 不表达CD95 9 环境致瘤因素 致癌物 carcinogen 可以导致恶性肿瘤发生的物质 化学物质间接化学致癌物多环芳烃 3 4 苯并芘 1 2 5 6 双苯 胃癌芳香胺类 乙萘胺 联苯胺 膀胱癌亚硝胺类 亚硝酸盐 食管癌真菌毒素 黄曲霉素B1 肝癌直接化学致癌物 较少 主要为烷化剂和酰化剂 免疫抑制剂 物理致癌因素紫外线 皮肤癌 黑色素瘤电离辐射 白血病 皮肤癌病毒DNA肿瘤病毒人类乳头瘤病毒 HPV 宫颈癌Epstein Barr病毒 鼻咽癌 淋巴瘤乙型