生物医学工程导论

生物医学工程导论,-生 物 材 料与纳米技术 华南理工大学材料学院,中国制造2025-生物医学工程,中国制造2025-发展针对重大疾病的化学药、中药、生物技术药物新产品，重点包括新机制和新靶点化学药、抗体药物、抗体偶联药物、全新结构蛋白及多肽药物、新型疫苗、临床优势突出的创新中药及个性化治疗药物。中国制造2025-提高医疗器械的创新能力和产业化水平，重点发展影像设备、医用机器人等高性能诊疗设备，全降解血管支架等高值医用耗材，可穿戴、远程诊疗等移动医疗产品。实现生物3D打印、诱导多能干细胞等新技术的突破和应用。,生物医学工程,生物医学工程是应用自然科学和工程技术的原理与方法，从工程的角度，在多种层次上研究生物体特别是人体的结构、功能及其他生命现象，研究和开发用于防病治病、人体功能辅助及卫生保健的人工材料、制品、装置和系统。,关注生物医学工程的十大发展方向：,一、互联网医疗二、可穿戴设备三、手术机器人四、抗体药物及抗体偶联药物五、全新结构蛋白及多肽药物六、新型疫苗七、全降解血管支架八、诱导多能干细胞九、生物3D打印技术十、新机制和新靶点化学药,生物材料与生物医学工程,生物材料既是生物医学工程的重要组成部分。是生物医学工程的基础。 当然，生物材料也是现代高新材料的重要一员。,生 物 材 料,生物医用材料,仿生材料智能材料灵巧材料,工程学,生物学,医学,材料科学,生命科学和材料科学的交叉前沿领域,生物材料,与材料科学、医学和生物学有关的高技术材料。,智能材料（Intelligent material），,是一种能感知外部刺激，能够判断并适当处理且本身可执行的新型功能材料。智能材料是继天然材料、合成高分子材料、人工设计材料之后的第四代材料，是现代高技术新材料发展的重要方向之一，将支撑未来高技术的发展，使传统意义下的功能材料和结构材料之间的界线逐渐消失，实现结构功能化、功能多样化。科学家预言，智能材料的研制和大规模应用将导致材料科学发展的重大革命。,第三次工业革命的核心技术-生物3D打印技术 生物、材料、医学、工程的融合,3D生物打印机是利用一层层的生物构造块，制造真正的活体组织。它有两个打印头，一个放置最多达数万个人体细胞，被称为“生物墨”；另一个可打印“生物纸”。所谓生物纸其实是主要成分是水的凝胶，可用作细胞生长的支架。3D生物打印机使用来自患者自己身体的细胞，所以不会产生排异反应。 而纳米生物材料是3D生物打印物质基础。,材料与生物材料的定义,材料是指可以直接用于制造器具的物质。 器：陶器、瓷器、玉器、木器、竹器、青铜器、金器、铁器、银器、紫砂器、玻璃器。 具：工具、农具、餐具、文具。,什么是生物材料？,器具当然也包括人体器官和医用诊断、替换与治疗器械。 所以我们把用于制造人体器官或诊断治疗用的材料就是所谓的生物材料（Bio-material or Bio-medical Material）。,天然的材料？,人工生物材料？,什么是生物材料呢？牙，enamelCan ceramicist make enamel in lab?,什么是生物材料？,生物材料的特点？,生物材料最重要的特性就是要以假换真。对活细胞来说任何外来材料度会视为入侵者，或者被判定为假体。这种外来的材料要能够被细胞和组织接纳，就必须具有生物学性能。要求： 1、组织匹配 2、结构匹配 3、力学匹配,其要解决的最根本的科学问题是,材料与机体间的生物相容性问题，要求材料与机体间永久协调问题。 即在细胞和分子水平上深化材料和机体间相互作用的认识，以指导具有特定功能和生物相容材料的设计。目前尚以实验尝试为主。,生物材料大有可为,随着人口老龄化和中青年创伤的增加，近十年来生物医用材料和制品一直保持20%的增长率，发展态势可与信息和汽车产业在世界经济中的地位相比，正在成为一个支柱产业。 我国生物医用材料和制品所占世界市场份额却远低于2%,产品技术结构和水平基本上处于低中档，技术含量高的产品90%以上依靠进口。 近十年来，外商产品已高达200-500%的年增长率涌入我国市场。,几大类生物医用材料和制品的国内市场需求,材料的未来-生物材料,新世纪的开启，一定是一个绿色的世纪，是一个以生命科学为主导的创新世纪。 生物材料也可以说是人类文明进入 “生物技术世纪” 的物质基础。,世界一定会变得更美好？- 因为新材料的出现,在这个时代我们看起来不错。但，人类文明的发展不会停止不前。 如果一个全的时代到来，将我们的世界变成了一个更好的世界。那一定是由新材料构成的未知世界。,新材料-智能生物材料（smart bio-materials),移动互联时代的去向-物联网-物质基础智能生物材料。材料因为人类的意识而产生，最终发展成自有意识、自我认知的材料。,生物材料有什么结构？,不同材料，不同特性，是因为它们具有不同的结构。材料的结构决定材料的性能与用途。,材料的结构-材料科学的根本,“形而上者而为道 形而下者而为器” 这里的道就是有关材料结构的规律， 而器指材料的加工与结构成型技术。,材料的基本结构,结构是材料的空间表现形式。这种空间形式是通过材料的单元结构的组合与排列 规律表现出来。,空间与结构,空间与结构,空间与结构,血管支架的结构,结构蛋白质的结构,材料的结构,大千世界，精彩纷呈，都是由材料组成。不同材料具有不同空间表现形式，因此，对材料结构与构成规律的认识就是材料研究的主要内容。,对材料结构的认识,材料结构的认识过程实际上就是一个由宏观到微观再到宏观的认识过程。深入了解材料的外在表现与内在组成规律。,生物材料结构的空间层次,材料的结构具有层次性。结构的层次可以按照空间尺寸大小 进行分类。,材料的基本结构的分层,不同层次的结构可以定义为：1、原子或分子结构 （0.1-1nm) ;2、纳米或超微结构 （1nm-1um);3、微观结构 （1um-1mm);4、宏观结构 （1mm).,纳米(nanometer,nm),纳米是一长度单位1nm=1x10-9m, 10亿分之一米.1nm=4个原子长度1nm=DNA双螺旋半径纳米是处于微观原子簇和宏观物体交界的过度区。是即非宏观又非微观的中间领域,被人称之为介观(mesoscopy)研究领域。,纳米结构是材料的超细微结构层次,石墨烯,纳米球,纳米碳管,纳米纤维素,纳米生物材料-纳米金活性探针,纳米金探针检测HIV病毒,纳米技术与生物材料,纳米材料与生物体在尺寸上有着密切的关系。天然生物材料绝大部分具有纳米尺度结构。生物材料必须具有适用与生物医学环境的结构特点。因此，生物材料的结构、质地、形态上要尽量接近天然材料。所以，纳米科学应用于生命科学中，将使生物技术进入到纳米生物技术的新阶段。纳米技术成为生物材料发展的基础。,纳米生物材料,纳米生物医用材料就是纳米材料与生物医用材料的交叉，是由纳米尺度内的超微颗粒组成的生物材料。 纳米生物材料是指具有某些特殊功能、 尺寸范围在纳米区间的，具有纳米结构的生物材料。,生命的要素-DNA 分子结构,DNA的分子直径只有2nm,空间结构沿长轴每3.4nm重复一次。,生命的物质基础-蛋白质分子结构,蛋白质是生物界基本建筑材料。作为一类重要的生物大分子，蛋白质主要由碳、氢、氧、氮、硫等化学元素组成。 所有蛋白质都是由20种不同的L型氨基酸连接形成的多聚体，在形成蛋白质后，这些氨基酸又被称为残基。这些残基相互作用（如氢键）形成螺旋结构。生物结构是以蛋白质结构为基础形成的空间构象。,天然生物材料的结构特征,1、结构特征的形成 天然生物材料为适应各种功能需要和环境而形成错综复杂的内部结构和整体多样性。,天然生物材料的结构特征,2、结构组成特征-构成物质简单 天然生物材料复杂的结构是由为数不多的几种基本化合物构成的，这几种基本化合物就是水、核苷酸（4种）、氨基酸（20种）、糖和生物矿物（4类）。 生物材料结构的的复杂性主要表现在水、核苷酸（4种）、氨基酸（20种）、糖和生物矿物（4类），这几种化合物组装方式上。,天然生物材料的结构特征,3、组装与复合-形成复杂的结构 天然生物材料有其特定的组装规律，即天然生物材料都具有空间上的分级结构(hierarchical structure)。 天然生物材料都是分级和自组装复合而成的具有特定功能的结构。,天然生物材料的结构特征,4、天然生物材料的结构是动态变化的-天然生物材料的活性。细胞是生命的结构和功能的基本单位。有活性的生物材料都是细胞与细胞外物质组成的复合材料。生物材料的结构和性能都和细胞在繁殖，分化，更新，重建的调节作用密切相关。,磷脂双亲酶分子生物膜的构成,磷脂双亲酶分子由极性端和非极性端组成。在水存在的情况下，极性端（亲水端）倾向于与水接触，而非极性端（疏水端）则倾向于与不水接触，从而形成自由能最低的磷脂双分子层。磷脂双分子层是一切生物膜的基础构架，在此构架上嵌入蛋白质，就形成了生物膜,珍珠层的结构,骨微观的组织,具有67nm周期的胶原纤维,胶原矿物关系,纳米生物材料的结构特征,分级组装与复合-形成复杂的结构 纳米生物材料具有空间上的分级结构(hierarchical structure)。,纳米生物材料-胶原的结构,作为一种蛋白质结构，它具有一定的氨基酸排列顺序：-Gly-Pro-Hyp-Gly-X-,经常出现-Gly- X - Pro-，和 -Gly-X- Hyp-的顺序其中X为任意一氨基酸这些氨基酸组成的多肽链呈3 -螺旋结构：每股多肽链中都有约1000个氨基酸残基在胶原分子的多肽链中，每个第三残基总是甘氨酸,胶原蛋白的构象,三条左螺旋肽链相互右旋转连接成以2.86nm 为周期的超螺旋结构,胶原纤维的组装与微结构,三条左螺旋肽链相互右旋转缠绕成原胶原纤维5根原胶原纤维轴向平行地聚集在一起形成直径约4nm的微纤维微纤维进一步组装成直径在10-300nm的胶原纤维（1/4错位排列）纤维的这种有序排列构成晶体结构，熔点为60度,胶原纤维的组装过程,腱的分级组装结构,腱的分级结构,骨头基本结构单元-复合胶原原纤维,基本结构是胶原分子互相错开1/4所的阵列。每一列中胶原分子间空隙（40nm)是骨骼形成中无机矿物HA.骨中矿物HA呈片状分布，尺寸为5nm X 20nm X 40nm，位于胶原分子间的间隙孔间，晶体的C轴平行于胶原纤维。,最复杂的生物矿化体系骨,肌球蛋白和肌动蛋白,一个肌纤维就是一细胞肌纤维又包含两类纤维：（1）粗丝就是肌球蛋白（2）细丝就是肌动蛋白,纳米生物材料的制备-自组装法CVD气态组装,纳米碳管 有序纳米多孔二氧化硅自组装层,液相自组装,自组装（自修复）材料,LB膜技术:在适当的条件下，不溶物单分子层可以通过特定的方法组合保持其定向排列的纳米分子层结构,微乳反应自组装,微乳聚合自组装,可得到100500nm载药纳米粒，也可得到小于100纳米的超微纳米载体。 复乳化法制备羧甲基壳聚糖-PLGA纳米微粒,呈规则球形,具有缓释特性 。 制备PLA，PLGA和PLA载药纳米粒，300700nm，表面光滑，体外释放呈初期爆发和后期恒速两相。 。,PLA纳米球-直径150-200纳米,突破性：纳米材料组装，实现材料自身“智能化”，改变以往材料制备方法，实现材料的自身自发形成一定形状和结构。 发展趋势：改变传统材料制备和材料的修复方法，未来在分子器件、表面工程、纳米技术等领域有很大前景。,纳米材料自组装的意义,纳米生物材料的重要应用-纳米药物载体,大自然在创造生物体时广泛地应用了纳米尺度的构件。如果人想治疗机体疾病，那么就必须使用尺度和结构匹配的材料来纠正基因错误，修复组织，杀死癌细胞。,纳米级药物载体,纳米药物载体是指粒径大小在101000nm的一类新型载体,通常由天然或合成高分子材料制成。它是以纳米颗粒作为药物载体,将药物治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面,通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合,在细胞摄取作用下进入细胞内,实现安全有效的靶向药物输送和基因治疗。,纳米载体重要特点,一、药物与纳米材料结合获得纳米药物。二、生物活性材料（酶、蛋白质、DNA、抗体、抗原、生物膜）可以与纳米材料有机结合形成3向纳米药物。,“纳米载体材料与药物结合” -全新的药物输送系统,纳米载体材料和药物结合组成药物输送系统（Nano Drug Delivery System，NDDS)。,NDDS特殊的作用,通过缓释效果，可以提高用药药效，延长药物在体内的半衰期；实现定向给药，减少毒副作用；可以穿透机体网状内皮系统的天然生物屏障部位，甚至可以跨越血脑屏障，实现脑位靶向，来治疗以往只能靠手术治疗的疾病。,NDDS系统具有较长的体内循环时间。延长纳米粒在体内的循环时间，能使所载的有效成分在中央室的浓度增大且循环时间延长，这样药物能更好地发挥全身治疗或诊断作用，增强药物在病灶靶部位的疗效。 如肿瘤等病变部位的上皮细胞处于一种渗漏状态，由于纳米粒在体内长循环，其装载的药物进入肿瘤等病变部位的机会增多。因此， 长循环纳米微粒降低了药物对网状内皮系统（RES）的吸收性，增加了对病变部位的靶向性，明显改善疗效。 是肿瘤化疗最有效的方法。,“NDDS系统的生物转运”,NDDS的药物传递是依靠纳米粒的转运来实现的。因此，纳米粒的大小非常关键。直径小于300纳米的粒子可以自由穿过最小的毛细血管；粒径大于微米在肺的毛细血管滞留；粒径大于100纳米肝和脾可摄取；小于100纳米可被骨髓细胞吞噬。载药纳米体进入人体后可快速被网状内皮系统摄取，进入肝、脾、骨髓等部位。,癌细胞,纳米炮弹分子靶向缓控释药物,病毒导弹基因治疗,纳米技术,智能炸弹C-N微壳载锕225,纳米粒,纳米技术,NDDS纳米靶向药物载体的重要特性：靶向性,1、靶向性（1）被动靶向：载体包裹的药物进入循环系统后，并不直接释放进入全身循环，而是被网状内皮系统吸收，主要分布于肝，其次是脾、骨髓。（2）主动靶向： （a）物理化学导向：磁性纳米颗粒 （b）生物导向：利用细胞膜表面、受体或特定 基因片段，将抗体、配体结合在载体上，通过抗原-抗体，受体-配体的特异结合，实现主动靶向治疗,靶点位置,药物与机体生物大分子的结合部位是药物靶点。现有药物中，超过50%的药物以受体为作用靶点，受体成为最主要和最重要的作用靶点；超过20%的药物以酶为作用靶点，特别是酶抑制剂，在临床应用中具有特殊地位；6%左右的药物以离子通道为作用靶点；3%的药物以核酸为作用靶点；20%药物的作用靶点尚有待进一步研究。靶向药物以其高效低毒的特点，成为药物研发新趋势。,NDDS对肿瘤的作用路径作用,纳米靶向药物载体-药物缓释,2、可控释放（controlled release drug delivery system) 利用纳米粒的降解性能，可以实现定点、定时、定量给药。PLA, PLLA ,PLA-PEG,PLA-HA 为纳米粒,分子靶向定位,药物可控释放,关键问题,载体材料的筛选与组合- 选择高分子材料具有良好的生物相容性，是FDA认可的可安全使用的材料。载药的制备技术与工艺-粒径大于微米在肺的毛细血管滞留；粒径大于100纳米肝和脾可摄取；小于100纳米可被骨髓细胞吞噬。载药纳米体进入人体后可快速被网状内皮系统摄取，进入肝、脾、骨髓等部位。载体与药物的结合与表面修饰-枝接分子(如叶酸)；活性基团（如羟基、羧基、氨基）；活性物质（壳聚糖、肝素等）提高靶向能力。分子药物的结合；基因片段的插入。,PLGA,TGPS,Drug,Folate,PLGA-紫杉醇纳米NDDS系统的组装,一个NDDS系统的构建：,单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基，多个乳酸分子在一起，-OH与别的分子的-COOH脱水缩合，-COOH与别的分子的-OH脱水缩合，就这样，它们手拉手形成了聚合物，叫做聚乳酸。 聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族。聚乳酸是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物，原料来源充分而且可以再生。聚乳酸的生产过程无污染，而且产品可以生物降解，实现在自然界中的循环，因此是理想的绿色高分子材料。,抗肿瘤药物之一-紫杉醇,叶酸-B族维生素的一种低分子量的维生素，水溶性、无免疫原性、稳定性好、方便易得 叶酸的受体仅表达于人体子宫内膜癌、卵