2016年肿瘤科药物基因检测介绍

化疗药物基因检测介绍 FDA批准药品说明书中推荐检测的化疗药物相关基因 今日主题 伊立替康药物基因检测 伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药 活性代谢产物SN 38作用靶点为DNA拓扑异构酶I 抑制DNA的合成 伊立替康广泛应用于结直肠癌等实体瘤治疗 伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏 导致化疗提前终止 国外报道20 40 的患者接受本品治疗可出现3 4度腹泻 并致化疗方案提前中止 而国内相关研究发现汉族人用伊立替康副反应的发生率为5 左右 明显低于西方报道的腹泻发生率 人群的遗传学背景差异可能是导致腹泻发生率不同的主要原因 LimontiA etal CancerTreatRev 2004 30 6 555 562 伊立替康药物基因检测 伊立替康药物基因检测 UGT1A1基因具有多态性 其表达水平高度可变 导致不同患者间SN 38糖化反应速率相差最高达50倍 UGT1A1基因功能缺陷可导致SN 38显著增加 从而显著增加腹泻 中性粒细胞减少发生 伊立替康药物基因检测 Geneticmedicine 2009 11 1 21 34 UGT1A1基因具有多态性 国外研究发现最常见的是位于其启动子区TATA盒内的TA重复次数多态性UGT1A1 28 野生型含6次TA重复 TA6 UGT1A1 1 突变型个体含7次重复 TA7 UGT1A1 28 伊立替康药物基因检测 在接受伊立替康治疗过程中 野生型UGT1A1 6 6 基因型患者出现严重毒性作用风险较低 UGT1A1 28杂合子 6 7 和突变型纯合子 7 7 患者出现毒性作用的机率分别为12 5 和50 伊立替康药物基因检测 伊立替康药物基因检测 伊立替康药物基因检测 伊立替康药物基因检测 UGT1A1 28突变率 伊立替康药物基因检测 伊立替康药物基因检测 UGT1A1 6 G71R 211G A 是东方人群中特有的突变等位基因 该突变使UGT1A1活性下降70 伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍 MedOncol 2013 30 604 伊立替康药物基因检测 UGT1A1 6 G71R 211G A 是东方人群中特有的突变等位基因 该突变使UGT1A1活性下降70 伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍 Table3CorrelationbetweenUGT1A1 6 28andsevereneutropenia 伊立替康药物基因检测 亚洲人群研究的Meta分析结论如下 UGT1A1 6突变杂合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加 OR 1 98 突变纯合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加更高 OR 4 44 UGT1A1 6突变纯合型患者发生严重腹泻的风险显著增加 OR 3 51 伊立替康药物基因检测 Subjectincidencesofgrade3 4neutropeniabasedonUGT1A1genotypeGreen yellow andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild type 1 1 heterozygous 1 6 1 28 andhomozygous 6 6 6 28 28 28 genotypes respectively Abbreviation RR relativerisk BritishJournalofCancer 2015 112 1709 1716 伊立替康药物基因检测 Subjectincidencesofgrade3 4diarrhoeabasedonUGT1A1genotypeGreen yellow andpinkbarsrepresenttheincidencesforpatientsharbouringUGT1A1wild type 1 1 heterozygous 1 6 1 28 andhomozygous 6 6 6 28 28 28 genotypes respectively Abbreviation RR relativerisk BritishJournalofCancer 2015 112 1709 1716 伊立替康药物基因检测 今日主题 氟尿嘧啶类药物基因检测 案例卡培他滨引起的致命毒性 患者性别 女年龄 52岁诊断 HER2阳性的转移性乳腺癌 治疗经过 卡培他滨1250mg m2Bid d1 14 每3周 联合静脉给予曲妥珠单抗d1 第1周期d18出现轻度腹泻和口腔带状疱疹感染 因血象低 白细胞和中性粒细胞CTC分级II度 血小板III度 第2周期计划延后1周 但3日后患者来医院就诊 出现严重的腹泻 CTC分级IV度 败血症 粒缺伴发热 血小板减少和黏膜炎 入住ICU 住院期间 尽管给予有力的支持治疗 患者仍未从严重的毒性中恢复 病情恶化 住院第34天 患者因严重毒性死亡 基因检测提示 患者为DPYD 2A突变杂合型 应在初始卡培他滨治疗时给予减量50 CancerRes2013Mar 73 6 1958e68 氟尿嘧啶类药物基因检测 氟尿嘧啶 5 FU 卡培他滨和替加氟都为嘧啶类似物 属抗代谢类抗肿瘤药物 卡培他滨为5 FU的前体 替加氟为5 FU的衍生物 两者在肝脏内可活化代谢为5 FU 发挥抗肿瘤作用 氟尿嘧啶类药物基因检测 氟尿嘧啶类药物基因检测 85 的5 FU经二氢嘧啶脱氢酶 DPYD 代谢灭活 DYPD酶活性低下的结肠癌和胃癌患者应用5 FU 卡培他滨或替加氟后出现体内5 FU蓄积 引起严重粘膜炎 粒细胞减少症 神经系统症状甚至死亡 氟尿嘧啶类药物基因检测 DPYD位于1号染色体短臂 该基因14外显子1986位A G多态性 DPYD 2A 是最常见的引起酶活性下降的遗传变异 等位基因携带率为3 约40 低DPYD酶活性的个体携带DPYD 2A等位基因 其中有60 的患者应用5 FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少 而在DPYD酶活性正常患者中 5 FU所致严重毒副反应的发生率仅为10 因此 对DPYD 2A多态性进行检测可预测5 FU治疗导致致命性毒性反应发生风险 氟尿嘧啶类药物基因检测 美国FDA在药品说明书中明确指出 使用5 Fu和卡培他滨时 建议检测DPYD基因型 氟尿嘧啶类药物基因检测 该Meta分析共纳入4855名患者 结果表明卡培他滨毒性 0 2级vs 3 5级 与DPYD 2A和2846T A相关 合并OR为5 51 P 0 0013 氟尿嘧啶类药物基因检测 1 CPICGuidelineforcapecitabineandDPYDSummaryTheCPICDosingGuidelinesforfluoropyrimidines i e 5 fluorouracil capecitabineortegafur recommendsanalternativedrugforpatientswhoarehomozygousforDPYDnon functionalvariants 2A rs3918290 13 rs55886062 andrs67376798A onthepositivechromosomalstrand asthesepatientsaretypicallyDPDdeficient Considera50 reductioninstartingdoseforheterozygouspatients intermediateactivity 2 DPWGGuidelineforcapecitabineandDPYDSummarySelectanalternatedrugtocapecitabineforDPYDpoormetabolizerpatients andreducecapecitabinedose by50 orselectanalternatedrugforDPYDintermediatemetabolizers 氟尿嘧啶类药物基因检测 今日主题 我院药物基因检测介绍 2012年7月1日药学部基因实验室开展药物基因检测服务2013年 成立 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室 2016年 与施红主任合作获批中央保健局重点项目 药物基因组学技术指导的老年患者个体化精准用药研究 100万元 我院药物基因检测介绍 评估MTHFR基因多态性在预测成人血液肿瘤患者发生甲氨蝶呤不良反应的价值 Pharmacogenomics 2016Jun 17 9 1005 17 我院开展的基因检测项目 我院开展的基因检测项目 我院开展的基因检测项目 药物基因检测服务 临床诊断 基因实验室 检测报告单 临床医生优化治疗方案 方案建议调整剂量 基因检测 换药 我院药物基因检测介绍 药物基因检测申请单开立说明 病房 医生工作站 医嘱