2012下学期药理总论

今天是药理课 走吧 我们听课去 抓紧现在 是为了美好的明天 循循善诱讲课画龙点睛 默默听讲背书龙马精神 药理是小菜 PHARMACOLOGY 药理学 Pharmacology 周宏灏院士 图表药理学人民卫生出版社 2010胡长平参编 袁秉祥教授 药学院药理学系国家重点学科 国家精品课程 胡长平博士 主任 升华学者特聘教授 博士生导师中国药理学会理事中国药理学会心血管药理专业委员会委员中国药理学会麻醉药理学专业委员会委员中国药理学会科普与教学专业委员会委员湖南省生理科学会副理事长湖南省药学会药理学专业委员会副主任委员 湖南省长沙市湘雅路110号58号信箱 邮编 410078 0731 8235 5079 0731 8235 5078huchangping2001 346297715 总论GeneralPrinciples 胡长平 中南大学药学院药理学系 Chapter1Introduction绪论AboutPharmacology Chapter2Pharmacokinetics药物代谢动力学Whatthebodydoestoadrug Chapter3Pharmacodynamics药物效应动力学Whatadrugdoestothebody Chapter4Factoraffectingdrugefficacy影响药物效应的因素Howtouseadrugrationally 第一章 绪论Introduction 一 药理学的性质和研究内容 Pharmacologyisthescienceofstudyingtheeffectofdrugsonlivingorganisms Scientificstudyoftheinteractionsbetweendrugsandthebody 1 药理学 Pharmacology 作用 作用机制 吸收 分布 代谢 排泄 药物效应动力学 药效学 研究内容 1 作用效果如 镇痛 降压2 作用机制镇痛 吗啡激动阿片受体阿司匹林抑制PG合成降压 哌唑嗪阻断 受体尼群地平阻断Ca2 通道3 不良反应 药物代谢的动力学 药动学 研究药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄 及体内药物浓度随时间变化的规律 其变化规律通过数学模型 图解或药动学参数表示 如t1 2 SDbid t1 2 13hSIZqid t1 2 6h多西环素1 2次 dt1 2 20h青霉素G dt1 2 1h 2 药物 Drugs Adrugisachemicalsubstancethatcanmodulatethecurrentphysiologicalstatusquoofabiologicalsystem achemicalwhichisutilizedforthediagnosis preventionandcureofanunwantedhealthcondition definitionbyFDA 影响机体的生理和生化过程 用于诊断 预防 治疗疾病的物质 Ancient Naturalproducts Plants AnimalsandMinerals Modern Activeprinciplesofnaturalproducts ArtificialSynthetics 生物技术药物 Biotechdrugs 药物来源 Sourceofdrugs Rawopium Opiumtincture Poppy 毛地黄 foxglove 颠茄 deadlynightshade 地高辛 digoxin 阿托品 atropine 吴茱萸 吴茱萸次碱 Rutaecarpine Switzerland sRochehasproducedthreeofbiotech s10best sellingdrugs RituxanforNon Hodgkin slymphoma Herceptinforbreastcancer andAvastin apotentialblockbusterwhichisstillintestingforuseonupto30differentcancers Value 42 6billionAnnounced July2008 1 阐明药物的药效 药动学 二 药理学的任务 3 创造 寻找新药 2 阐明生命化学过程 HighRiskProcess 11 15Years 800MM 100设计方案 合成 筛选 CandidateMedicineTestedin3 10 000Patients PhaseIII TheLongRoadtoaNewMedicine I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 临床前安全有效性 药物制剂 候选化合物 初步安全有效性研究 设计 申请证书 上市 ProcessofDrugDevelopment VI期临床试验 国际上比较通用的一般分为以下四期第一期 临床药理学毒理学研究 在健康志愿者身上进行 主要解决药物的安全问题而非疗效 第二期 疗效的初步临床研究 小规模的药物效果和安全性研究 第三期 全面的疗效评价 最全面严格的新药临床科学研究 病例数较大 并与当前的标准疗法比较 第四期 销售后的监测 新药上市以后不良反应调查和长期的病死率和死亡率的研究 药物临床试验 我国 新药审批办法 规定临床试验分为I II III IV期I期临床试验 初步的临床药理学和人体安全性评价试验II期临床试验 随机盲法对照临床试验III期临床试验 扩大的多中心临床试验IV期临床试验 新药上市后的监测 反应停 沙利度胺 动物无致死量 无毒性 镇静剂1957西德上市 在欧洲被广泛用于妊娠反应1961报告与海豹肢畸胎有关 妊娠4 6周100mg即致 59 62年发生10000余例 海豹肢畸胎 Phocomelia FrancisKelsey 1 为什么美国躲过这一劫 一家小制药公司 Richardson Merrell公司 获得 Thalidomide 在美国的经销权 于1960年以商品名 Kevodon 向FDA提出上市销售申请 当时刚到FDA任职的坚定的怀疑主义者FrancesKelsey医学博士负责审批该项申请 她怀疑该药会对孕妇有不良作用 影响胎儿发育 公司答复说 他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响 未发现有问题 但是F Kelsey坚持要有更多的研究数据方可能批准 FrancesKelsey博士的高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质 她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学 发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别 FDA的荣誉与贡献 为表彰她 FrancesKelsey博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生 JohnF Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章 从此 FDA也声望大振 美国国会在1962年通过法案强化药物管理 授予FDA更多的权力 要求新药在获准上市前必须经过严格的试验 提供药物不良反应和中长期毒性的数据 必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验 三 药理学的形成和发展 HistoricalHighlights 古埃及 苏美尔 巴比伦 印度 1500BC 埃及 亚伯斯古医籍 Eberspapyrus 1500BC 印度草医学 100BC 100用梵语编撰草药方剂 神农本草经 ShengNong sHerbalClassic 我国2700BC 草药方剂治病汉代 206BC 220 正式编撰 神农本草经 约公元一世纪成 载药365种 不少流传至今 如人参 甘草 当归 麻黄 大黄历代均有修订 增补 愈臻完善 新修本草 载药884种 我国第一部政府颁发的药典 历27年 明末1578年成52卷 190万字收药1892种插图1160幅药方11000条英 日 德 俄 法 拉丁7种文字 本草纲目 CompendiumofMateriaMedica 李时珍 18世纪末生理学和化学发展为现代药理学发展奠定基础 法国生理学家FrancoisMagendie 1783 1855 研究哺乳动物生理学 1806年德国药剂师FredrickSurturner 1783 1841 从罂粟中分离出吗啡 纯化合物的出现使能重复定量给药 从而产生科学药理学 ClaudeBernard 1813 1878 法国 证实箭毒 arrowpoison curare 作用于神经 肌肉接头 药物作用机制的最早研究 RudolfBuchheim 1820 1879 药物作用为细胞和药物相互作用所致 受体 理论前驱建立第一个药理学实验室 写出第一本药理学教科书 爱沙尼亚药理学教授 OswaldSchmiedeberg 1838 1921 德国药理学家 现代药理学创始人 提出一系列药理学概念 构效关系药物受体选择性毒性 3000BC 1600AD 1800 1900 1970 2000 Therapeutics MagicalPotionsHerbalRemedies Chemistry NaturalProducts ChemicalStructure SyntheticChemistry Pharmacology Pharmacology BiomedicalScience Pathology Physiology Biochemistry MolecularBiology 生理学系统 心血管 神经 呼吸 免疫 生殖药理学 药理学 解剖学层次 细胞 分子药理学 相关学科和范围 临床 遗传 生化药理学 机体发育阶段 妊娠 老年药理学 其他 时辰药理学 药物经济学 我校药理学发展 1945叶雨文教授 1916 2001 开课1954成立药理学教研室1981博士学位授予学科2002成立药学院和临床药理研究所 两个校属二级院 所 2002国家重点学科2004国家精品课程2006机能实验室国家示范中心2009机能实验学省级优秀教学团队2010湖南省优势特色重点学科 600万元 我校药理学科在我国老一辈著名药理学家叶雨文教授 陈修教授 郭兆贵教授的开拓 带领下 经过几代人的努力 现在已经形成了遗传药理学 心血管药理学 临床药理学 分子药理学四个稳定的科研方向 中国工程院院士1名湖南省芙蓉学者1名 中南大学升华学者4名博士生导师16名教育部 新世纪创新人才支持计划 资助教师2名 周宏灏院士 临床药理研究所 李元建院长 药学院 心血管研究湖南省重点实验室2012 03 欢迎报考 第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics WhydoweneedtoknowPK Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse 1 Drugofchoice 2 Howmuch 3 Howoften 4 Forhowlong Definition 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 Drugatabsorptionsite Metabolites Excreteddrug Druginbody 用药后药物在体内量的变化曲线 1 第一节药物分子的跨膜转运 第二章 DrugTransport 一 药物通过细胞膜的方式 简单扩散 载体转运主动转运易化扩散 简单扩散 滤过 载体转运主动转运易化扩散 1 简单扩散 被动扩散 主要方式 Simplediffusion Passivediffusion 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点 转运速度与药物脂溶度 Lipidsolubility 成正比顺浓度差 不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 pKa 有关 酸性药 Acidicdrug HA H A 碱性药 Alkalinedrug BH H B 分子型 离子障 iontrapping 分子极性低 疏水 溶于脂 可通过膜离子极性高 亲水 不溶于脂 不通过分子越多 通过膜的药物越多分子越少 通过膜的药物越少 Ka H A HA pKa pH log A HA A HA 10pH pKa 酸性药 碱性药 pH和pKa决定药物分子解离多少 pH pKa log A HA Ka H B HB pKa pH log BH B BH B 10pKa pH 碱性药 pH和pKa决定药物分子解离多少 A H HA HA H A A HA 10pH pKa pH 7 pH 4 1 1 102 105 色甘酸钠 CromolynSodium pKa 2 酸性 107 2 105 A HA 10pH pKa 104 2 102 总量100001 总量101 某人过量服用苯巴比妥 酸性药 中毒 有何办法加速脑内药物排至外周 并从尿内排出 问题 患者 男 47岁 因神志不清12h于2004年5月30日入院 患者有 癫痫 病史17年 在家中间断服 苯巴比妥 苯妥英钠 抗癫痫治疗 时有癫痫小发作 持续3 5min后缓解 入院前12h患者服了大量的苯巴比妥片剂后出现神志不清 家人发现后送往当地医院洗胃 输液等治疗 病情无好转而转入我院 入院查体 体温37 2 脉搏90次 min 呼吸20次 min 血压110 75mmHg 深昏迷状 双侧瞳孔等大等圆 直径3mm 对光反射迟钝 颈软 两上肺呼吸音粗 下肺呼吸音低 可闻及湿罗音 心率90次 min 律齐 未闻及杂音 腹平软 肝 脾不肿大 神经反射消失 入院诊断为重度苯巴比妥中毒 入院后给予甘露醇脱水 利尿 防治脑水肿 纳洛酮4 8mg每天持续24h均匀静脉点滴促苏醒 输液 5 碳酸氢钠250ml静脉点滴碱化尿液 促进药物排出 抗感染 维持水电解质及酸碱平衡 输氧等治疗 并严密监测生命体征改变 于5月31日2 05时突然呼吸停止 立即给予气管插管并给予呼吸机控制呼吸 尼可刹米3 75g每天持续24h均匀静脉点滴兴奋呼吸中枢 监测血气分析调节呼吸机IPAP EPAP压力以纠正酸碱失衡 血压反复下降达80 55mmHg 加用多巴胺120mg静脉点滴后血压渐恢复正常 给上述治疗4天后 患者仍呈深昏迷状 仍无自主呼吸 且肺部痰鸣音明显 拟行气管切开以利于痰液吸出 因家属不同意未执行 给予沐舒坦15mg静脉注射每日2次化痰 痰液有所减少 于6月3日16 00时 经家属同意后 给予血液灌流树脂吸附治疗1次 灌流时间2h 4日上午患者时有呛咳 试停呼吸机见浅弱的呼吸运动 每分钟18 20次 呼吸机调至ST T模式辅助 控制呼吸 测血气分析SO298 PO296mmHg PCO236mmHg pH7 37 6月4日6 00时再次行血液灌流树脂吸附治疗2h 4日晚上患者呛咳频繁 能睁眼 呼之有反应 停用呼吸机见较强的呼吸运动 每分钟20 24次 拔除气管插管 改用面罩下呼吸机ST模式下辅助呼吸 6月5日患者神志完全清楚 能回答问题 呼吸平稳 停用呼吸机 停用尼可刹米及纳洛酮 监测血气分析正常 患者咳嗽 咳痰明显 继续给予抗感染及支持治疗 肺部痰鸣音渐减少 肺部感染控制后于6月10日出院 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4 8 1 10 10m 仅水 尿素等小分子水溶性物质能通过 分子量 100者即不能通过 2 滤过 Filtration 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道 受流体静压或渗透压的影响 肾小球毛细血管内皮孔道约40 除蛋白质外 血浆中的溶质和大多数药物均能通过 3 主动转运 Activetransport 需依赖细胞膜内特异性载体转运如5 氟脲嘧啶 甲基多巴等 特点 逆浓度梯度 耗能特异性 选择性 饱和性竞争性 4 易化扩散 Facilitateddiffusion Carrier mediateddiffusion 需特异性载体Glucose Iron MTX calcium lead顺浓度梯度 不耗能 二 影响药物通过细胞膜的因素 药物解离度 脂溶度体液pH膜表面积 厚度 浓度差血流量 影响浓度差 药物跨膜转运速度符合Fick定律 通透量 分子数 min C1 C2 面积 通透系数 厚度 细胞转运蛋白的量和功能营养状况 蛋白质摄入量 基因多态性 第二节药物的体内过程Absorption Distribution MetabolismandExcretion 第二章 1 吸收 Absorption 从给药部位进入全身循环的过程 1 口服给药 Oralingestion 吸收部位 停留时间长 经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大 血流丰富 pH5 8 对药物解离影响小 主要在小肠 胃肠道各部位吸收面积口腔0 5 l 0 m2 直肠0 02胃0 1 0 2小肠100大肠0 04 0 07 Fick扩散律 Fick sLawofDiffusion 通透量 分子数 min C1 C2 面积 通透系数 厚度 影响口服吸收的因素 药物颗粒大小 入溶率 胃肠道pH 内容物 饭前 饭后 蠕动度 理化作用 如四环素与金属离子 药物在制剂内 药物在溶液内 药物在体内 固态药物颗粒 崩解 溶解 吸收 药物生物利用度的基本过程 三个药厂生产的地高辛 血药浓度 吸收速度和量 代谢 代谢 粪 作用部位检测部位 肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉 首过消除 Firstpasselimination 2 注射给药静脉注射给药 直接将药物注入血管肌内注射和皮下注射简单扩散 滤过 吸收快而全毛细血管壁孔半径40 大多水溶性药可滤过 肌内注射 3 舌下给药 特点 吸收快 避开首过消除 如 异丙肾上腺素硝酸甘油甲基睾丸素 4 呼吸道吸入给药 Inhalation 气体和挥发性药物 全麻药 直接进入肺泡 吸收迅速 异氟烷 恩氟烷 肺泡表面积100 200m2血流量大 肺毛细血管面积80m2 5 局部给药皮肤 粘膜 眼 鼻 阴道 吸收脂溶性药物可通过皮肤 粘膜进入血液硝苯地平贴皮剂 硝酸甘油软膏 2 分布 Distribution 药物从血循环到达作用 储存 代谢 排泄等部位 主要影响因素如下 1 血浆蛋白结合 Plasmaproteinbinding DP PT KD D D D PDP D P DP KD D PT DP DP KD D PT D DP DP KD D PT DP KD D DP 可逆性 Reversibleequilibrium 结合量与D PT和KD有关可饱和性 Saturable DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性 Nonspecific competitive DP PT KD D D 清蛋白 albumin 弱酸性药物 1 酸性糖蛋白 1acidglycoprotein 弱碱性药物脂蛋白 lipoprotein 脂溶性强的药物 若两药血浆蛋白结合率均高 可成倍增加其血浓度 如保泰松 98 与华法林合用 结合游离单用99 1 98 2 96 4 合用 2 体内屏障血脑屏障 bloodbrainbarrier 由毛细血管壁 被神经胶质细胞包围 和神经胶质细胞构成大分子 脂溶度低 DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运 如葡萄糖可通过可变 炎症时 通透性 大剂量青霉素有效 血脑屏障 Blood brainbarrier BBB 由毛细血管壁和神经胶质细胞构成 胎盘屏障 Placentabarrier 凡脂溶度高者 易通过胎盘进入胎儿全麻药 催眠药 吗啡脂溶度高 易抑制胎儿有致畸作用的药物 孕妇应注意血眼屏障 Bloodeyebarrier 眼内药浓低于血液 多以局部用药 3 器官血流量 肝 肾 脑肺分布多 4 组织细胞结合 碘 甲状腺氯喹 肝 RBC 5 体液pH和药物解离度 3 代谢 生物转化 Metabolism Biotransformation 部位 主要在肝脏 其它如胃肠 肺 皮肤 肾步骤 分两步反应 两相 PhaseI 药物 结合 药物 无活性 活性 或 亲脂 亲水 排泄 氧化 还原 水解引入或脱去基团 OH CH3 NH2 SH PhaseII 结合 结合 内源性葡萄糖醛酸 硫酸 醋酸 甘氨酸等与药物或I期反应的代谢物结合 药物氧化代谢 Oxidation 细胞色素P450单氧化酶系 CYP 药酶诱导 Induction 苯巴比妥 利福平 环境污染物等光面肌浆网增生引起自身耐受性或交叉耐受性 药酶抑制 Inhibition 西米替丁 普罗地芬等竞争酶的代谢途径 4 排泄 Excretion 肾脏 主要 消化道肺皮肤唾液乳汁等 途径 Kidney 尿液酸碱度对弱酸性 水杨酸 及弱碱性 苯丙胺 药物在肾小管内再吸收的影响 苯巴比妥中毒 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄 biliaryexcretion 肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct 2 第三节房室模型 第二章 一室模型 onecompartmentopenmodel 二室模型 twocompartmentopenmodel 定义 以简化的数学模式图 房室空间 来分析药物在体内的动态变化 分布与消除 图2 6药物经静脉注射和口服给药的二室模型Ka 吸收速率常数 K12 K21 药物按一级动力学由一室向二室 K12 和由二室向一室 K21 转运的速率常数 Km Ke分别为代谢和排泄速率常数 一室模型假设条件 将机体视 匀一单元 均匀分布于血液及组织 体内药物总量 血浆药浓 分布容积 d 假设条件 中央室 血液 血流丰富组织 周边室 血流少 缓慢的组织 药物先分布于中央室 后分布于周边室 药物从中央室消除 二室模型 动态特点 中央 周边室转运可逆 分布相 相 消除相 相 分布相和消除相的交点处达平衡 此后视为一室 双相 一室模型 二室模型 第四节药物消除动力学EliminationKinetics 第二章 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学 定比消除 Firstordereliminationkinetics n 1dC dt keC 零级消除动力学 定量消除 Zeroordereliminationkinetics n 0dC dt k0 dC dt keCn Ct C0e ket Ct k0t C0 Ct C0e ket Ct k0t C0 混合消除动力学 某些药物在低浓度 低剂量 时按一级动力学消除 当达到一定高浓度 高剂量 时 消除能力饱和 单位时间内消除药量不变 如苯妥英钠 乙醇 水杨酸等 混合速率 动力学 低浓度 10mg L 零级 dC dt VmaxC km C Vmax 最大消除速率 Km 米曼常数 是在最大消除速率时的药物浓度 第五节体内药物的时量关系Timecourseofdrugconcentration 第二章 一 一次给药 hrs Plasmaconcentration AUC Areaundercurve 二 多次给药 Constantrepeatedadministrationofdrugs 1 稳态血药浓度 Steady stateconcentration 目的 多次给药使血药浓度达有效范围 稳态 时间 半衰期 血药浓度 稳态浓度 与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关 第六节药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics 第二章 一 消除半衰期 Half life T1 2 血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 零级消除动力学单位时间消除药量不变 消除速度不再与药物浓度有关T1 2 0 5 C0 k0 二 清除率 Clearance 源于生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除 反映肝肾功能单位 L h或ml minCL CL肾脏 CL肝脏 CL其它计算公式 CL A AUC0 A 体内药物总量 三 表观分布容积 Volumeofdistribution 体内药物总量和血浆药物浓度之比Vd A C0Vd非体内生理空间 血浆4L细胞间液10L细胞内液28L 70kg体重 全身总体液 42L DrugVolume L 70kg 阿的平 Mepacrine 40000氯喹 Chloroquine 17000苯丙胺 Amphetamine 300普萘洛尔 Propranolol 250氨茶碱 Theophylline 30甲苯磺丁脲 Tolbutamide 6 意义 推测药物在体内的分布范围Digoxin 0 5mg0 78ng mlVd 641L主要分布于肌肉 包括心肌 其浓度为血浓30倍 和脂肪组织估算用药剂量 Vd D C 四 生物利用度 Bioavailability 药物到达全身血循环内的相对量和速度 2 吸收速度 Tmax 相对生物利用度 不同制剂AUC比较F AUC受试制剂 AUC标准制剂 100 三个药厂生产的地高辛 生物等效性 Bioequivalence 第七节药物剂量的设计和优化DosagedesignandOptimization 第二章 一 靶浓度 targetconcentration 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度 Css 根据靶浓度计算给药剂量 制定给药方案 给药后还应及时监测血药浓度 以进一步调整剂量 使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平 二 维持量 maintenancedose 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注 以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围 因此 要计算药物维持剂量 如以靶浓度表示 则为 给药速度 单位间隔时间的给药量 间歇给药时间 一般按t1 2给药 毒性很低的药物 t1 2如青霉素Gt1 2 1h 通常每6 12h给予很大剂量 某病人病情危急 需立即达到稳态浓度以控制 应如何给药 问题 其它方法 缩短给药间隔时间 加大剂量 Time PlasmaDrugConcentration 加大剂量 Time PlasmaDrugConcentration 缩短给药间隔时间 三 负荷量 Loadingdose 首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量1 间歇给药采用每隔1个t1 2给药一次 首剂加倍2 静滴时 1 44 第1个t1 2的静滴量静推 数学原理参见人卫教材P31 累积因子R 给药间隔为t1 2时R 1 44 负荷量 Loadingdose 四 个体化治疗 individualizedtreatment 根据 正常人群中许多药物的F CL Vss存在很大差异 给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度药物 强心苷 抗心律失常药 抗惊厥药 茶碱等步骤 选择一个靶浓度 剂量 给药 获取相应的药动学参数 F CL Vss 后计算 修正靶浓度 个体化治疗 临床药理 第三章 药物效应动力学Pharmacodynamics 第一节药物的作用Action EffectsofDrugs 第三章 一 药物作用和药理效应 药物作用 drugaction 药物对机体细胞药物靶点的初始作用 阿托品 M受体药理效应 pharmacologicaleffect 药物引起的机体反应 是药物作用的结果 阿托品解痉兴奋作用 功能增强抑制作用 功能降低 特异性 specificity 药物作用于特定的靶点 受体 阿托品 M受体 口干扩瞳解痉 特异性分子大小构形电荷 阿托品 M受体 药物作用 药理效应 阿托品M 腺体眼平滑肌心脏血管中枢神经系统 阻断 选择性 二 药物的治疗作用 有益 符合用药目的对因治疗对症治疗补充 替代 治疗 治疗剂量出现的与治疗无关的作用 1 副反应 Sidereaction 三 药物的不良反应 阿托品 Atropine M受体阻断药 2 毒性反应 Toxicreaction Toxicity 用量过大或过久对机体功能 形态产生损害 药理作用延伸 急性毒性 Acutetoxicity LD50慢性毒性 Chronictoxicity 致畸胎 Teratogenesis 致癌 Carcinogenesis 致突变 Mutagenesis 苯巴比妥催眠 次晨头晕 困倦 宿醉 长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下 持续数月 3 后遗效应 Aftereffect 停药后残留在体内低于最低有效浓度的药物引起的生物效应 4 依赖性 dependence 长期反复使用药物后 一旦停药时出现一系列症状 迫使病人强烈要求继续用药以避免停药引起的不适 1 精神依赖性 停药后病人出现主观不适 要求继续用药以维持精神上的欣快和安慰 但对机体无严重危害性 如乙醇 2 躯体依赖性 生理依赖性 用药欣快 停药后引起生理功能紊乱 发生戒断综合征 流涎 疼痛 精神失常 惊厥等 如 吗啡类 苯丙胺 巴比妥 苯二氮卓类等 5 停药反应 Withdrawalreaction 突然停药后原有疾病加重即反跳 Reboundreaction 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高 6 变态反应 Allergy 仅见于少数特异质病人 很小量即可引起 7 特异质反应 idiosyncrasy 特异质病人对某种药物反应异常增高 遗传性G 6 PD 葡萄糖6磷酸脱氢酶 缺乏者服用磺胺 伯氨喹后可致溶血 8 继发反应 secondaryreaction 治疗剂量下治疗作用本身带来的间接结果 二重感染 俗语云 是药三分毒 药物即毒物 利弊并存 必须权衡 正确应用 本草衍义 云 用药如用刑 刑不可误 误即于人命 用药亦然 一误便隔生死 药理学是基础与临床医学 合理用药 医学与药学 新药研发 之间的桥梁学科 不学好药理学不可能成为一名优秀的医生 信不信由你 反正我信 没药好药理学还能成为一名优秀的医生 那肯定是一个奇迹 第二节药物的量效关系Dose effectRelationship 第三章 量效曲线 Doseresponsecurve C logC 变异性 variability 最大效应 maximumeffect 药物浓度 效应强度 100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图 效能 maximumefficacy 药物浓度 效应强度 效应 药物浓度 100 50 0 半数中毒量 TD50或TC50 引起半数动物产生毒性反应的剂量或浓度 半数致死量 LD50或LC50 引起半数动物死亡的剂量或浓度 SomeAcuteOralLD50ValuesCategoryDoseSpeciesChemical mg kgbodyweight Practicallynontoxic15000Slightlytoxic10000Mouse乙醇5000Moderatelytoxic4900Rat氯化钠750Rat阿托品500Highlytoxic250Rat胺甲萘 杀虫药 50Extremelytoxic13Rat对硫磷 杀虫药 5Supertoxic3Rat华法林0 4Duck黄曲霉素B1 治疗指数 TherapeuticIndex 表示药物安全性 LD1 ED99 安全范围 Safetyrange 最小有效量和最小中毒量之间的差距ED95与LD5之间的距离治疗窗 TherapeuticWindow 产生治疗效应的药物浓度范围适应多数人 少数可有毒性或无效 第三节药物作用机制MechanismsofDrugAction 第三章 改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运 递质释放 激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用 甘露醇 渗透压 作用于受体 药物通过下列方式发挥作用 因药物而异 药物与受体InteractionofDrugandReceptor Any large moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect 任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子 一 DefinitionofReceptor Drugbindingtoreceptor D R D RComplex Response 内源性配体 二 受体的特性 药物和特异性受体结合方式 1 离子键 ionicbonds 2 氢键 hydrogenbonds 3 范德华力 VanderWaalsforces 4 共价键 covalentbonds Receptor 药物 高敏感性 Sensitivity 受体分子含量极微 10fmol 1mg组织 高特异性 Specificity 高选择性 Selectivity 高亲和力 Affinity 1pmol 1nmol L浓度配体即可引起效应可饱和性 Saturable 与受体数量有限有关可逆性 Reversible 结合后可解离 可置换可调节性 regulability 向上 下调节 mili m 10 3 micro 10 6 nano n 10 9 pico p 10 12 femto f 10 15 atto a 10 18 三 受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系 D RDRE 受体总量RT R DR 故 DRDRTKD D 反应平衡时 受体相对结合量 DR RT 决定效应的相对强弱 E Emax EDRDEmaxRTKD D KD值为EC50时的药物浓度值 D 0 效应为 0 D K D DR R T 100 达最大效应 DR R T 50 即 EC 50 时 K D D 亲和力 Affinity 100 0 内在活性 Intrinsicactivity 亲和力 pD2 相等 内在活性 Emax 不等 a b c pD2 50 100 logC E 亲和力 pD2 不等 内在活性 Emax 相等 x y z 50 100 E pD2x pD2y pD2z logC 激动药 Agonist 100 部分激动药 Partialagonist 0 100 拮抗药 Antagonist 0 四 作用于受体的药物分类 降低亲和力 不改变内在活性增加剂量后激动药量效曲线平行右移 竞争性拮抗药 Competitiveantagonist 与激动药竞争同一受体 可逆性结合 Agonist antagonist Increasedagonist antagonist 激动药 递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度 激动药 最大效应 剂量比 Doseratio 增加后的激动药剂量 D 原激动药剂量 D 剂量比为2时 D D 2 竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度 pA2越大 所需拮抗药浓度越小 拮抗作用越强 拮抗参数 antagonistparameter pA2 pforlogarithm likepH Aforantagonist 非竞争性拮抗药 Noncompetitiveantagonist Irreversibleantagonist 在拮抗药作用下 激动药的亲和力和内在活性均降低 增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 激动药 对数药物浓度 最大效应 机制 拮抗药与受体成强键结合 如共价键 解离速率 0 相当于灭活了部分受体拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节 受体的结合未受影响 储备受体 Sparereceptors 通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax 剩余的未被激活受体称储备受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义 提高激动药的敏感性 Sparereceptors receptorreserve MagnitudeofresponseISNOTproportionaltoreceptoroccupancy 五 受体类型 Receptorclasses ligandgatedionchannels配体门控离子通道型受体 离子通道型受体 2 Intracellularreceptors细胞内受体 转录因子 3 G protein coupledreceptorsG蛋白耦联受体4 Tyrosinekinaselinkedreceptors酪氨酸激酶受体 1 配体门控离子通道型受体 离子通道型受体 Ligand GatedChannels 配体 N Ach GABA 兴奋性氨基酸 甘氨酸 谷氨酸 天门冬氨酸 4 5个亚单位 肽链 组成 反复4次穿过细胞膜 受体活化离子通道开放膜去极化或超极化 2 G 蛋白耦联受体 Gprotein coupledreceptor 配体最多 其作用需G 蛋白参与 肽链 7个 螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区 G 蛋白 鸟苷酸结合调节蛋白 细胞膜内侧 亚单位组成Gs 激活ACcAMP Gi 抑制ACcAMP 3 酪氨酸激酶受体 Tyrosinekinaselinkedreceptors 细胞外段 与配体结合区中间段 穿透细胞膜细胞内段 酪氨酸激酶 配体 胰岛素 胰岛素样生长因子 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子 配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应 4 细胞内受体 IntracellularReceptor 配体皮质激素 性激素 甲状腺激素 Vit D IntracellularMechanism Steroid Effect 甾体与受体结合磷酸化蛋白被释放DNA结合段被暴露受体 配体复合物与特异性DNA的碱基段结合促进转录和其后的活性蛋白合成 六 第二信使 SecondMessengers 细胞外信号如何进入细胞内 通过膜上的信号系统 增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用 1 cAMP 3 Calcium Phosphoinositides 磷酸肌醇 Well EstablishedSecondMessengers 2 cGMP 促滤泡素 黄体生成素 促甲状腺素 甲状旁腺素 thyrotropin releasing hormone 酶 脱敏 desensitization 长期用激动药后反应性下降 七 受体的调节维持机体内环境稳定 异源性脱敏 对某种受体脱敏后 对其它具有相同信号通路的受体反应性也下降机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节 同源性脱敏 仅使某种受体脱敏机制 受体磷酸化 受体内移 增敏 hypersensitization 长期用