从4s到HPS研究

4S 4SGroup Lancet 1994 344 1383 1389 P 0 00001 95 CI 27to 54 P 0 003 4S LDL C的下降对冠脉事件和总死亡的作用 25 35 8 42 30 34 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 病例 4 444 81 men 19 women 年龄 35 70yrTC平均基线 261mg dLLDL C平均基线 188mg dL研究期限 5yr治疗 舒降之20 40mg day TC LDL C HDL C NonfatalMI CHDdeath CHDdeath All causemortality LDL C降低1 7mmol L 主要血管事件下降1 3 舒降之 挽救生命 对不伴有心血管疾病的糖尿病患者舒降之 40mg降低近1 3主要血管事件 0 5 10 15 5年发生主要血管事件的病人百分比 危险下降33 p 0 0003 安慰剂 n 1455 13 5 n 1457 9 3 辛伐他汀 AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003 361 2005 2016 首次证实 4S延伸研究用药情况 4S双盲研究结束后的存活例数 安慰剂组 1 967辛伐他汀组 2 039回覆问卷的存活者中使用降脂药物情况 原安慰剂组 1 315原辛伐他汀组 1 458服用辛伐他汀存活人数 原安慰剂组 1 268 96 4 原辛伐他汀组 1 404 96 3 1 000 950 900 850 800 00 4S延伸研究 总死亡率 AdaptedfromPedersenTRetalAmJCardiol2000 86 257 262 Kaplan Meier生存率估计 012345678 随访年期 30 p 0 00002 舒降之 安慰剂 心脏保护研究 HeartProtectionStudy 辛伐他汀 舒降之 心脏保护研究目的 评估辛伐他汀每天40mg以及抗氧化维生素补充治疗 每天600mgVE 250mgVC 20mg 胡萝卜素 对各种CHD高危患者的总死亡率和特定原因的死亡率的影响 CollinsRetalEurHeartJ1999 辛伐他汀心脏保护研究设计 20 000CHD患者或心血管高危患者随机 安慰剂对照2X2阶乘设计辛伐他汀40mg 抗氧化安慰剂辛伐他汀40mg 抗氧化剂辛伐他汀安慰剂 抗氧化剂双安慰剂治疗期为5年 在英国69家医院进行 CollinsRetalEurHeartJ1999 40 80岁具以下4个诊断之一的冠心病高危男 女性患者既往心肌梗塞或其他冠心病病史非冠状动脉的阻塞性疾病 脑血管 周围血管 糖尿病经治疗的高血压基线总胆固醇 TC 3 5mmol L 135mg dl 辛伐他汀心脏保护研究入选标准 CollinsRetalEurHeartJ1999 3 000 7 000 1 000 1 000 1 000 3 000 4 000 冠心病n 13 000 包括有心脏病 心绞痛 血管重建手术患者 糖尿病n 6 000 包括I型及II型 其它血管疾病n 9 000 包括中风 短暂性脑缺血 及其它外周血管疾病患者 辛伐他汀心脏保护研究患者人群 辛伐他汀心脏保护研究患者人群 辛伐他汀心脏保护研究首要终点 辛伐他汀 总死亡率冠心病死亡率非冠心病死亡率抗氧化剂 总的冠心病和致命性冠心病事件及死亡率 CollinsRetalEurHeartJ1999 辛伐他汀心脏保护研究次要终点 在不同患者群中 评估对非冠心病死亡的作用 出血性中风其它中风其它血管疾病 除了冠心病或中风 癌症呼吸系统肝脏的肾脏的自杀其它用药及非药物相关的死亡最早2年相对后期治疗期间的总冠心病事件发生比较研究后随访时间的死亡率总的中风 致死性及非致死性 辛伐他汀心脏保护研究次要终点 在以下亚组中的总冠心病及致死性冠心病死亡 疾病分类 冠心病 非冠心病 阻塞性非心血管疾病 糖尿病患者分类 女性 男性 入选时年龄 及 65岁 入选时舒张压90mmHg 不同总胆固醇筛选水平7 8mmol LLDL 胆固醇 HDL 胆固醇筛选水平及维生素水平吸烟及非吸烟患者在合用及缺乏抗氧化维生素根据随机分组前的引入期时血浆胆固醇水平的下降幅度及维生素增加水平 HPS将解答的重要医学问题 降胆固醇治疗在减少冠心病危险方面的作用大小妇女糖尿病 有或没有冠心病 脑血管疾病 中风 外周血管疾病老年人治疗中的高血压患者低胆固醇 5 5mmol L 212mg dl 抗氧化维生素在动脉粥样硬化治疗中是否有益 为什么要进行HPS研究 WOS NEJM1995 333 1301 1307CARE NEJM1996 335 1001 1009LIPID NEJM1998 339 1349 13574S Lancet1994 344 1383 1389TexCAPS JAMA1998 279 1615 1622 主要他汀类研究 CAREn 4 159TC5 4mmol l LIPIDn 9 014TC5 6mmol l WOSn 6 595TC7 0mmol l 4Sn 4 444TC6 8mmol l 冠心病 高胆胆固醇水平 冠心病 正常胆胆固醇水平 无冠心病 高胆胆固醇水平 AFCAPS TexCAPSn 6 605TC5 7mmol l 无冠心病 一般胆固醇水平 低HDL胆胆固醇水平 入选亚组 CHD事件 患者数 OddsRatio 及研究名称 他汀类 安慰剂 CI 只有CHD 4S 407 2116 578 2126 CARE 162 1799 212 1774 LIPID 481 4116 627 4116 亚组 1050 8031 1417 8016 30 4下降 13 18 CHD 糖尿病 4S 24 105 44 97 CARE 50 282 62 304 LIPID 76 396 88 386 亚组 150 783 194 787 29 10下降 19 25 所有CHD患者 1200 8814 1611 8803 30 3下降 14 18 2P 0 00001 1 25 1 0 0 75 0 5 0 25 在他汀类进行的二级预防研究中主要冠心病事件发生情况 PreviousTrialofStatinTherapy 4S CARE LIPID etc Chieflymiddle agedmen fewwomen elderlyMostpatientshadpre existingCHD fewwithstoke PVDordiabetesNearlyallwithraisedcholesterol 220mg dl fewwithbelowaveragebloodcholesterollevels 4S研究中LDL治疗水平与主要冠脉事件的关系 10 8 13 3 18 9 0 4 8 12 16 20 24 58 104 105 126 127 266 LDLLevels mg dL 主要冠脉事件发生率 事件发生率的绝对差异 2 5 5 6 Circulation1997 96 I 717 辛伐他汀20 40mg d 降低总死亡率30 心血管死亡率42 随后分析发现 治疗组LDL C最低1 3 事件下降最多 LDL C下降与事件下降率呈曲线型 4S试验 CARE coronaryeventssubdividedbybaselineLDL cholesterol BaselinePlaceboPravastatinRiskReductionLDL mmol l n 2078 n 2081 95 CI 3 0 3 221 1 21 7 3 23 to 38 93 441 89 410 3 2 3 916 1 12 1 26 38 to13 311 1172 239 1183 3 9 4 531 2 20 9 35 50 to17 145 465 102 488 TC4 7mmol l 男女冠心病 MI或UA 普伐他汀40mg d 心血管死亡降低24 总死亡率下降22 基线胆固醇水平分析 胆固醇下降 事件随着减少 即使胆固醇水平最低 降胆固醇仍得益 LIPID不支持CARE 未见阈值 LIPID试验 降LDL C对冠心病复发相对危险3种理论模型 1 001 301 601 90 RelativeRisk PostCABGLinearModel CARE WOSCOPSThresholdModel 4S LIPIDCurvilinearModel LDL C mg dL 1 001 301 601 90 1 001 301 601 90 尚未解答的临床问题 无证据显示在一般胆固醇水平 3 8 4 7mmol L 间 哪一阈值下降低胆固醇不再降低冠心病危险性 缺乏在较低胆固醇水平人群进行的他汀治疗研究 对于某些特定人群 如女性 老年人 缺乏有代表性的数据 对于高危人群 如糖尿病 高血压 中风 研究证据不足 MRC BHFHeartProtectionStudy 心脏保护研究是至今为止 研究病人数量最多 涉及病人群最广 及阐明了以往研究中尚未解决的问题的最新研究 也是既4S研究之后 又一使用舒降之进行的多中心 大规模的研究 再一次证明舒降之在CHD高危人群治疗中的临床益处及安全性 PRIORDISEASESatBAELINE PriorDiseaseNumberPercentageAnyMI8 51042 OtherCHD4 87624 NoCHD7 15035 CVD1 820PVD2 701DM3 982AllPatients20 356 AGES SEXatBAELINE BaselineFeatureNumberPercentageAge 659 83948 65 694 89224 70 5 80528 SexMale15 45475 Female5 08225 LDL CLEVELatBAELINE LDL C mmol l NumberPercentage 3 0 116mg dl 6 79333 3 0 3 55 06325 3 5 135mg dl 8 68042 TC mmol l 5 0 193mg dl 4 07220 5 0 6 07 88338 6 0 232mg dl 8 58142 辛伐他汀 不同病因的中风 中风病因 缺血性 出血性 蛛网膜下的 未知 不确定 所有中风 辛伐他汀 安慰剂 危险性比值和95 可信区间 10 269 10 267 他汀更好 他汀更差 242 376 45 53 12 10 69 100 136 146 456 613 4 4 6 0 降低27 标准误5 3 2P 0 00001 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 辛伐他汀 不同基线LDL水平的平均LDL C差异 mmol l se 基线特 征 辛伐他汀 10 269 安慰剂 10 267 LDL 差值 LDL mmol l 3 0 116mg dl 1 8 2 7 0 90 0 02 3 0 3 5 2 2 3 2 0 96 0 03 3 5 1