RTD：糖尿病伴高血压患者优选方案

选择诺华承诺中华 汕头代表 詹瑞珍 诺华在中国的产品线 抗肿瘤 血液学 内分泌 心血管 抗感染 移植及自身免疫 抗风湿 疼痛 骨代谢 眼科 中枢神经系统 代文 平稳降压全程保护糖尿病伴高血压患者的优选方案 我国高血压和糖尿病并存比例高 刘军 等 中华心血管病杂志 2013 41 12 1050 1054JiLN etal TheAmericanJournalofMedicine 2013 126 925 e11 925 e22 CONSIDER研究 纳入全国46家医院的5206例门诊高血压患者进行高血压患者合并多重心血管病危险因素的现状调查 糖调节受损指空腹血糖6 1 7 0mmol L或葡萄糖负荷后2h血糖7 8 11 1mmol L 也称糖尿病前期 高血压合并危险因素比例 糖尿病合并心血管因素比例 CCMR 3B研究 3 5的2型糖尿病患者合并高血压 59 8 CCMR 3B研究 横断面 多中心观察研究 纳入25817例糖尿病患者 主要调查2型糖尿病患者血糖 血压和血脂控制水平 及医院类型 医师技能 治疗模式和病人情况对临床预后的影响 CONSIDER研究 约1 4的高血压患者合并糖尿病 我国糖尿病患者合并高血压患CVD和肾病比例高 JiL etal TheAmericanJournalofMedicine 2013 126 925 e11 925 e22 3B研究 横断面 多中心观察研究 纳入25817例糖尿病患者 主要调查2型糖尿病患者血糖 血压和血脂控制水平 及医院类型 医师技能 治疗模式和病人情况对临床预后的影响 并发症发生率 增加2 4倍 增加1 8倍 增加0 8倍 CVD 心血管疾病 中国内地微量白蛋白尿患病率调查协作组 中华内科杂志2007 46 3 184 8 我国高血压合并2型糖尿病患者存在微量白蛋白尿 大量蛋白尿比例高达60 糖尿病合并高血压者24h血压变异性大于非糖尿病 24小时收缩压变异性 mmHg P 0 041 24小时舒张压变异性 mmHg P 0 042 纳入21例高血压患者 根据是否患有糖尿病分为糖尿病组 n 11 和非糖尿病组 n 10 比较二组间24小时血压及变异性等指标的差异 OzawaM etal ClinExpHypertens 2008Apr 30 3 213 24 血压变异性是指一定时间内血压波动的程度 24小时血压变异性升高 导致心血管及肾脏疾病 24小时血压变异性 心血管事件增加 心肌梗死心衰住院心血管死亡 全因死亡 肾脏事件增加微量白蛋白尿进展 蛋白尿肌酐清除率 eGFR 下降进展为终末期肾病 ESRD 心脏 血管 肾脏亚临床损伤 Parati G etal Nat Rev Cardiol 2013 10 143 155 亚临床靶器官损害 糖尿病合并高血压患者的治疗需求 糖尿病合并高血压患者特点 高血压与糖尿病并存比例高合并CVD 蛋白尿 肾病比例高24小时血压变异性增加心肾损害 权威指南推荐 RASI为糖尿病合并高血压患者首选降压药物 尤其是合并蛋白尿患者 中国高血压防治指南修订委员会 中华高血压杂志 2011 19 8 701 743ManciaG etal EuropeanHeartJournal 2013 34 2159 2219SHIMAMOTOK etal HypertensRes2014 37253 392 KDIGO KidneyIntSuppl2012 2337 414 Ryd nL etal EurHeartJ 2013Oct 34 39 3035 87 中华医学会糖尿病分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2014 37 Supplement1 S14 S80 RAS抑制剂的杰出代表 缬沙坦 高选择性阻断AT1受体 强效抑制RAS FerrarioCM JReninAngiotensinAldosteroneSyst 2006 7 1 3 14 SiragyHM AmJHypertens 2002 15 11 1006 14 对AT1 AT2受体的选择性 平稳降压 以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳控制24小时血压 缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当 以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳 长效控制24小时血压 1 Palatinietal JHypertens2001 19 9 1691 1696 2 Palatini etal EurJClinPharmacol2002 57 11 765 70 多中心 双盲 随机 对照研究 纳入690例轻至中度高血压患者 随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗4周 如果控制不佳 缬沙坦可联合氢氯噻嗪12 5mg或氨氯地平10mg继续治疗8周 上图为治疗4周后结果 随机 双盲 对照 平行组研究 纳入310例轻中度原发性高血压患者 随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg单药治疗4周 如果血压未获得治疗反应 则联合缬沙坦与利尿剂或氨氯地平增至10mg治疗8周 此分析是在获得治疗反应的212例患者中进行 治疗12周后 在总体和获得治疗反应的人群中 以缬沙坦为基础的治疗T P及平滑指数均高于以氨氯地平为基础的治疗 尤其是获得治疗反应的人更明显 平稳降压 缬沙坦T P比值优于奥美沙坦 氯沙坦 替米沙坦 DestroM etal AdvancesinTherapy 2005 22 1 32 43Fogarietal CurrTherapeutRes 2002 63 1 1 14 P 05 P 01vs奥美沙坦 治疗4周的T P比值 随机 双盲 安慰剂和活性药物对照 交叉研究 30例门诊轻至中度高血压患者 经4周的安慰剂洗脱后 随机接受缬沙坦 80mg 氯沙坦 50mg 替米沙坦 40mg 或安慰剂治疗 每个治疗期为4周 然后经2周的安慰剂洗脱后 换用另1种药物或安慰剂再治疗4周 为期26周 前瞻性 随机 开放 盲终点 平行组研究 107例轻中度原发性高血压患者 舒张压 95且 110mmHg 年龄35 70岁 随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周 治疗2周的T P比值 平稳降压 缬沙坦平滑指数高于奥美沙坦 氯沙坦 替米沙坦 更平稳降压 P 0 001vs氯沙坦和替米沙坦 给药后每小时血压变化的均值与标准差的比值 是平稳降压的指标 随机 双盲 安慰剂和活性药物对照 交叉研究 30例门诊轻至中度高血压患者 经4周的安慰剂洗脱后 随机接受缬沙坦 80mg 氯沙坦 50mg 替米沙坦 40mg 或安慰剂治疗 每个治疗期为4周 然后经2周的安慰剂洗脱后 换用另1种药物或安慰剂再治疗4周 为期26周 前瞻性 随机 开放 盲终点 平行组研究 107例轻中度原发性高血压患者 舒张压 95且 110mmHg 年龄35 70岁 随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周 Destroetal AdvTher2005 22 1 32 43Fogarietal CurrTherapeutRes 2002 63 1 1 14 平稳降压 P 0 001vs氯沙坦和替米沙坦 NAVIGATOR 缬沙坦较安慰剂显著降低空腹血糖及糖负荷后2小时血糖 缬沙坦组 n 4631 安慰剂组 n 4675 缬沙坦组 n 4631 安慰剂组 n 4675 空腹血糖 mmol L 糖负荷后2小时血糖 mmol L 组间P 0 01 组间P 0 001 随访 年 随访 年 空腹血糖 糖负荷后2小时血糖 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 362 1477 90 多国 多中心 随机双盲 安慰剂对照 2x2析因设计研究 9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者 糖尿病终点随访5年 排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者 所有患者接受生活方式干预 缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 改善糖代谢 NAVIGATOR 缬沙坦是唯一被证实可预防IGT患者进展为糖尿病的降压药物 缬沙坦 n 4631 6个月时91 1 为160mg 安慰剂 n 4675 糖尿病发生率 随访 年 新发糖尿病风险显著降低 P 0 001 TheNAVIGATORStudyGroup NEnglJMed2010 362 1477 90 多国 多中心 随机双盲 安慰剂对照 2x2析因设计研究 9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者 糖尿病终点随访5年 排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者 所有患者接受生活方式干预 改善糖代谢 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦较氨氯地平降低高血压患者新发糖尿病风险23 13 1 缬沙坦 n 7649 16 4 氨氯地平 n 7596 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 糖尿病发生率 23 p 0 0001 前瞻性 多国 随机 双盲 活性药物对照 平行组研究 15245例合并心脏事件高危因素的高血压患者 随机分为缬沙坦组或氨氯地平组 平均随访4 2年 既往接受降压治疗的患者均需停止以前药物 排除心衰接受ACEI治疗 冠心病和高血压接受 受体阻滞剂治疗 糖尿病 接受降糖治疗 血糖异常患者 新发糖尿病风险降低 Juliusetal Lancet2004 3632022 2031 改善糖代谢 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦有效改善高血压患者的胰岛素抵抗 TopCetal JIntMedRes 2002 30 15 20 20例非肥胖原发性高血压患者和20例血压正常者均接受缬沙坦80mg 天治疗3个月 排除其他原因导致的胰岛素抵抗和高血脂症者 所有患者未接受其他药物治疗和饮食限制 P 0 001vs应用缬沙坦治疗前 HOMA IR 稳态模型评估的胰岛素抵抗 与胰岛素敏感性呈负相关关系 改善糖代谢 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦改善肥胖高血压患者胰岛素抵抗优于非洛地平 p 0 01 p 0 05vs 安慰剂 BMI 体重指数 HOMA IR 体内稳态模型评估胰岛素抵抗 与胰岛素敏感性呈负相关关系 Fogarietal HypertensRes2005 28 209 214 91例肥胖轻至中度原发性高血压患者 90mmHg 舒张压 110mmHg 经过2周安慰剂导入期后随机接受缬沙坦80mg或非洛地平5mg治疗16周 4周后据血压情况加量至缬沙坦160mg 非洛地平10mg 未进行饮食限制 排除糖尿病 肝肾疾病 心绞痛 心肌梗死 6个月内卒中等患者 体重指数 HOMA IR 胰岛素抵抗指数 较基线变化率 改善糖代谢 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦显著降低糖尿病患者微量 大量白蛋白尿 保护肾脏 VibertiG etal Circulation 2002 106 6 672 8 HollenbergNK etal JHypertens2007 25 1921 6 ZhangX etal CurrMedResOpin 2012 28 10 1677 84 保护肾脏 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦80 160mg较基线显著降低微量白蛋白尿患者UAER 缬沙坦320mg较基线显著降低蛋白尿患者UAER 降低微量白蛋白尿 降低大量白蛋白尿 44 51 降低中国患者白蛋白尿 缬沙坦80 160mg使26 2 中国高血压合并糖尿病肾病患者白蛋白尿水平恢复至正常水平 缬沙坦80 160mg使41 7 的高血压合并糖尿病肾病患者白蛋白尿降低 50 MARVAL研究 多中心 随机 双盲 活性药物对照 平行组研究 291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿 20 200 g min 患者 伴或不伴高血压 平均58岁 随机接受缬沙坦80 160mg或氨氯地平5 10mg治疗 随访24周DROP研究 随机 双盲 平行组研究 纳入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血压患者 尿蛋白20 700 g min 平均57 6岁 经安慰剂导入3周后 接受缬沙坦160mg治疗4周 第5 30周患者随机接受缬沙坦160mg 320mg或640mg治疗多中心 前瞻性 开放性观察研究 纳入1180例意向治疗 合并白蛋白尿 尿白蛋白排泄率 30mg 24h且 1000mg 24h 或尿白蛋白肌酐比男性 22mg gCr或女性 31mg gCr且 1000mg gCr 的中国高血压患者 采用缬沙坦80或160mg治疗 随访12周 与氨氯地平相比p 0 001 与缬沙坦160mg治疗4周时相比P 0 001与非糖尿病患者相比 P 0 01 P 0 05 缬沙坦心血管保护证据更加丰富 全程干预心血管事件链 第一个被证实对心衰患者具有长期益处的ARB 在标准抗心衰基础上加用缬沙坦较安慰剂降低心衰患者联合死亡率和发病率13 2 3 目前唯一被证实可降低心梗后高危患者死亡率的ARB 非劣效于卡托普利 降低心梗后死亡率25 2 1 JuliusS etal Hypertension 2006 48 3 385 91 2 PfefferMA etal NEnglJMed 2003 349 20 1893 906 3 CohnJN etal NEnglJMed 2001 345 23 1667 75 4 Dahl fB etal Lancet2002 359 9311 995 1003 5 DicksteinK etal Lancet 2002 360 9335 752 60 6 PittB etal Lancet 2000 355 1582 1587 7 LewisEJ etal NEnglJMed 2001 345 851 60 8 MassieBM etal NEnglJMed 2008 359 23 2456 679 YusufS etal Lancet 2008 372 9644 1174 83 10 ONTARGETInvestigators NEnglJMed20083581547 59 高危高血压 较氨氯地平降低初发心衰风险37 1 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 心血管保护 缬沙坦 唯一同时拥有FDA批准的高血压 心衰及心梗后三个适应症的ARB 基于临床研究 ARB被FDA批准高血压 心梗后和心衰适应症的信息 Diovan valsartan prescribinginformation NovartisPharmaceuticalsCorp EastHanover NJ 2008Dec Cozaar losartanpotassium prescribinginformation MerckParsippany NY 2007Jul 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 总结 高血压与糖尿病并存比例高 高血压 24小时血压变异性和蛋白尿均可增加糖尿病患者心肾损害权威指南推荐ARB是高血压合并糖尿病患者的优选降压药物之一缬沙坦是高血压合并糖尿病患者的优选降压方案平滑指数高 更平稳降压 更好抑制24小时血压变异性改善胰岛素抵抗及糖代谢降低蛋白尿 保护肾脏心血管保护证据丰富 全程干预心血管事件链 谢谢 针对高血压合并DM患者的异议处理 CCB对糖代谢无不良影响 同样适合此类患者其他ARB也可以改善糖代谢 预防新发糖尿病其他ARB有糖尿病肾病的适应症 更适合此类患者 异议处理 1 CCB对糖代谢无不良影响 同样适合此类患者 仅供内部使用 我们需要给医生强化的核心信息 糖尿病和高血压通常合并存在 共同增加心血管疾病风险 国内外糖尿病指南推荐ARB是糖尿病的首选降压药物之一 高血压指南推荐ARB适应症包括糖尿病 而CCB并未作推荐 缬沙坦改善胰岛素抵抗优于纳入5项研究的荟萃分析 纳入352例血糖正常 接受ARB或CCB治疗至少8周的非糖尿病患者 联合ACEI者排除 比较ARB和CCB对非糖尿病患者HOMA IR作用 结果显示 ARB较CCB改善胰岛素抵抗35 另一项研究纳入91例肥胖轻至中度原发性高血压患者 经过2周安慰剂导入期后随机接受缬沙坦80mg或非洛地平5mg治疗16周 4周后据血压情况加量至缬沙坦160mg 非洛地平10mg 结果显示 缬沙坦改善肥胖高血压患者胰岛素抵抗优于非洛地平 HOMA IR 稳态模型评估的胰岛素抵抗 与胰岛素敏感性呈负相关关系 异议处理 2 其他ARB也可以改善糖代谢 预防新发糖尿病 仅供内部使用 我们需要给医生强化的核心信息 代文 改善高血压患者糖代谢证据更丰富 优于其他ARBNAVIGATOR研究证实 代文 改善高血压患者空腹血糖及糖负荷后2小时血糖LIFE研究虽证实氯沙坦与阿替洛尔相比降低新发糖尿病风险25 但荟萃分析显示阿替洛尔增加30 新发糖尿病风险PRoFESS和TRANSCEND研究证实替米沙坦降低新发糖尿病风险与安慰剂无显著差异目前暂无厄贝沙坦和替米沙坦的糖尿病预防研究 异议处理 3 其他ARB有糖尿病肾病的适应症 更适合此类患