HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗

HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读 HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2007 2009 2010 2012 2016 十年历程与时俱进精益求精 更新的原则 参加更新讨论人员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员更新依据基础 2012年HER2共识循证医学证据与临床实践相结合专家组成员讨论后更新 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读 HER2检测 IHC检测HER2蛋白1 FISH检测HER2基因扩增1 HER2阳性的定义 包括IHC 或ISH阳性 IHC 应进一步通过ISH方法进行HER2基因扩增 IHC 或IHC 则可判断为HER2阴性 Amplified IHC0 IHC1 IHC2 IHC3 Non amplified Non amplified Amplified 100X 630X 2005ElsevierInc Allrightsreserved Forpermissiontoreprintand ordistributetheimage photograph pleasevisitthelinkbelow 乳腺癌标本HER2检测流程 IHC ISH 0 3 2 1 ISH重新检测 适合HER2靶向治疗 适合HER2靶向治疗 适合HER2靶向治疗 患者肿瘤标本 特别强调组织标本的标准采样4 中性甲醛溶液固定标准检查操作程序 ISH检测判读标准更新 对ISH结果不确定的病例 应结合IHC结果 也可以选取不同的组织块重新检测HER2状态未明确 应慎重决定是否使用抗HER2治疗 HER2 早期乳腺癌辅助靶向治疗现状 化疗基础上加用曲妥珠单抗一年是HER2 早期乳腺癌辅助治疗标准 HERA N9831 B31联合分析 BCIRG006 ALTTO PHARE HORG BETH FinHER HERA研究 Her2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗10年随访结果 最终分析 PosterpresentationatSABCS201511December2015 PosterPD5 01 JackischC PiccartMJ GelberRD ProcterM GoldhirschA DeAzambujaE CastroGJr UntchM SmithI GianniL BaselgaJ Al SakaffN LauerS McFaddenE Leyland JonesB BellR DowsettM CameronD HERA研究 奠定了一年曲妥珠单抗辅助治疗在HER2阳性早期乳腺癌治疗中的标准地位 HERA研究设计 主要终点 DFS次要终点 OS TTR TTDR 心脏安全性 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 HER2阳性早期浸润性乳腺癌 N 5102 观察组 n 1698 曲妥珠单抗治疗1年 n 1703 曲妥珠单抗治疗2年 n 1701 手术 新 辅助化疗 放疗 R 基于1年随访所观察到曲妥珠单抗的显著获益 研究方案进行了修改 准许至2005年5月16日所有符合条件 处于无病生存且LVEF 55 并签署知情同意的患者可交叉接受曲妥珠单抗1 2年治疗 n 885 曲妥珠单抗给药方案 8mg kg 首剂 6mg kg 维持 每3周给药一次 HERA中位随访10年 曲妥珠单抗辅助治疗1年给近70 的HER2阳性乳腺癌患者带来临床治愈 曲妥珠单抗辅助治疗1年 中位随访10年显示10年DFS达69 DFS获益6 8 显著降低复发风险达24 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似 10年DFS 69 3 vs 68 5 8 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 HERA中位随访10年 曲妥珠单抗辅助治疗1年给近80 的HER2阳性乳腺癌患者带来10年以上的长期生存 曲妥珠单抗辅助治疗1年 中位随访10年显示其10年OS达79 4 OS获益5 7 降低死亡风险26 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似 10年OS 79 5 vs 79 4 8 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 曲妥珠单抗 HERA中位随访10年小结 化疗序贯曲妥珠单抗1年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌 带给70 的患者临床治愈 10年DFS 带给80 患者持续10年的生存获益 抗HER2治疗时间安排 延迟治疗HERA研究交叉人群分析 患者分布 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 延迟使用曲妥珠单抗是否可以获益 HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠单抗组自随机至首次曲妥珠单抗中位时间 22 8个月 4 5 52 7个月 自诊断至首次曲妥珠单抗中位时间 30 9个月 9 1 58 3个月 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗患者 5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍然能获益 NSABPB31 NCCTGN9831中位随访8 4年更新比较AC TH方案与AC T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究 PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 N9831 NSABPB 31联合分析AC T H PerezEA etal JClinOncol2011 29 4491 4497 N9831 B 31联合分析中位随访8 4年 AC T H降低死亡风险37 降低疾病风险40 自随机分组后时间 年 自随机分组后时间 年 PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 OS DFS AC T H10年DFS率73 7 绝对获益11 5 10年生存率84 绝对获益8 8 紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗方案的比较 NCCTGN9831 B组vsC组 AC 多柔比星 环磷酰胺60 600mg m2q3w 4 紫杉醇80mg m2 wk 12 曲妥珠单抗4mg kg首剂 然后2mg kgqw 52 RomondEH etal NEnglJMed2005 353 1673 1684 注 序贯组 B 从和NSABPB 31的联合分析中排除 序贯vs 同步 紫杉醇同步曲妥珠单抗显示优于序贯组趋势 尽管P值没有达到预设显著性水平 PerezEA etal JClinOncol 2011 29 4491 4497 预先定义的显著性P值为P 0 00116 蒽环序贯紫杉同步曲妥珠单抗是优选方案 BCIRG006研究中位随访10 3年更新比较AC TH TCH方案与AC T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 BCIRG006研究设计 研究剂量AC 多柔比星60mg m2 环磷酰胺600mg m2q3wx4T 多西他赛100mg m2q3wx4 75mg m2q3wx6 当联合卡铂 C 卡铂AUC6q3wx6H 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周 4mg kg首剂 之后2mg kgqw 随后6mg kgq3w 作为单药治疗至满12个月的治疗疗程 SlamonD etal NEnglJMed2011 365 1273 1283 R AC TH或TCH为超过70 患者带来10年无病生存 74 6 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 BCIRG006中位随访10 3年更新 AC TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC T的长期显著性获益整体人群或高危人群TCH组和AC TH组DFS无显著差异TCH组慢性心衰和LVEF下降 10 事件相对较少 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 AC TH和TCH都是HER2阳性早期乳腺癌辅助化疗的优选方案 对于有心脏基础疾病的患者可选择TCH方案 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读 26 PHARE 6个月vs1年曲妥珠单抗辅助治疗III期随机对照研究 术后接受曲妥珠单抗治疗6个月 中止曲妥珠单抗 即6个月 n 1690 R 曲妥珠单抗 最多12个月 n 1690 PivotX etal 2012ESMOAbstractLBA5 LancetOncol 2013Jul 14 8 741 8 随机分层因素 激素受体状态和治疗模式 序贯化疗或与化疗同时进行 研究剂量 q3w 曲妥珠单抗8mg kg负荷 6mg kg维持主要研究终点 无病生存期 次要研究终点 心脏毒性 总生存期 无转移生存期预设的非劣效性界值为1 15 组织学确诊为浸润性HER2过表达的早期乳腺癌患者已接受 4周期化疗N 3400 PHARE 未证明6个月曲妥珠单抗辅助治疗DFS非劣于1年 PivotX etal 2012ESMOAbstractLBA5 PivotX etal 2012ESMOAbstractLBA5 预设的非劣效性界值为1 15 因此当置信区间不包含1 15且其上限小于1 15时 即可认为6个月治疗不逊于标准的12个月治疗 Hellenic研究 剂量密集FEC DH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比 研究目的 在腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性HER2 早期乳腺癌患者中 FEC DH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比 研究设计 多中心 随机 III期临床研究 5 FU 700mg m2E 75mg m2C 700mg m2G CSF q2wx4周期 组织学确认HER2 IHC3 FISH 浸润性乳腺癌既往手术切除病灶 阴性切缘 1个腋窝淋巴结累及或肿瘤 2cm的淋巴结阴性乳腺癌ECOGPS 0 2 随机 研究主要终点 3年无疾病生存 DFS 非劣效界值1 56研究次要终点 总生存期 OS 毒性 安全性 D 75mg m2H 4mg kgG CSF q2wx4周期 5 FU 700mg m2E 75mg m2C 700mg m2G CSF q2wx4周期 D 75mg m2H 4mg kgG CSF q2wx4周期 H 6mg kgq3w至12个月 H 6mg kgq3w至6个月 A组 n 239 12个月 B组 n 239 6个月 MavroudisD etal ASCO2014 Abs1049 和PHARE研究一样Hellenic没有证明6个月辅助曲妥珠单抗非劣于12个月 MavroudisA etal AnnOncol 2015May1 HERA 2年较1年曲妥珠单抗治疗无病生存率相似 2年曲妥珠单抗治疗组1年曲妥珠单抗治疗组 8年DFS 风险中人数1年曲妥珠单抗组2年曲妥珠单抗组 患者比例 年 GoldhirschA etal TheLancet 2013 382 9897 1021 1028 为期1年的曲妥珠单抗仍是目前HER2 乳腺癌患者辅助治疗标准方案 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读 关键HER2阳性辅助研究很少包含T1abN0M0 NEnglJMed2005 353 1659 1672 NEnglJMed2005 353 1673 1684 NEnglJMed2011 365 1273 83 缺乏曲妥珠单抗治疗T1a bN0肿瘤的前瞻性研究 关于HER2 PT1abN0M0的问题 HER2 pT1abN0M0临床特征和预后 HER2 PT1abN0M0EBC是否能从曲妥珠单抗为基础的辅助化疗中获益 适合HER2阳性小肿瘤患者的低毒方案 HER2阳性小肿瘤复发风险研究 MDAnderson2009年公布数据 JClinOncol2009 27 5700 5706 HER2阳性小肿瘤复发风险高于HER2阴性患者 JClinOncol2009 27 5700 5706 HER2阳性小肿瘤具有较高复发风险 发表数据汇总 BCSS breastcancer specificsurvival AnnalsofOncology2011 22 17 23 乳腺癌复发并不单纯与肿瘤大小和淋巴结状态有关 其本身生物学类型也影响预后 美国纪念斯隆 凯特琳癌症中心回顾性研究 McAuthurHL etal Cancer 2011Dec15 117 24 5461 8 HER2 N 2cm 曲妥珠单抗上市前患者组2002 1 2004 5N 106无曲妥珠单抗治疗 曲妥珠单抗上市后患者组2005 5 2008 12N 155全部经曲妥珠单抗治疗 T 1cmN 45 T 1cmN 54 McAuthurHL etal Cancer 2011Dec15 117 24 5461 8 T 1cm患者生存 McAuthurHL etal Cancer 2011Dec15 117 24 5461 8 曲妥珠单抗降低T1abN0患者复发风险 法国UNICANCER AERIO多中心回顾分析 M J Rodrigues AnnalsofOncology24 916 924 2013 276patientspT1abN0HER2 含曲妥珠单抗的辅助治疗ATBC N 129 无曲妥珠单抗和化疗ATBC N 123 单纯曲妥珠单抗治疗N 5 单纯化疗N 19 分层因素 HR状态和淋巴管浸润状态 LVI 使用曲妥珠单抗能够改善小肿瘤人群的DFS 40moDFS99 ATBC versus93 forATBC cases P 0 018 M J Rodrigues AnnalsofOncology24 916 924 2013 荷兰HER2阳性淋巴结阴性小肿瘤队列研究 I期HER2 BCN 3512 化疗和曲妥珠单抗至少使用其中一种治疗N 1567 45 不化疗且不使用曲妥珠单抗N 1936 55 化疗 曲妥珠单抗N 1453 92 化疗N 75 5 曲妥珠单抗N 48 3 SABCS2015 S6 06 曲妥珠单抗联合化疗延长临床I期HER2阳性患者OS SABCS2015 S6 06 SABCS2015 S6 06 T1a T1b T1cN0患者均能从曲妥珠单抗联合化疗中得到OS获益 StGallenConsensus中对小肿瘤问题的涉及 2009年 多次提到肿瘤大小的问题2011年 只是在HER2阳性是否使用Trastuzumab时提及T1anoT1bmaybeT1cN0yes2013年 只对于是否在辅助治疗使用Trastuzamab的最小肿瘤大小进行投票Any 17 5 5mm 72 5 10mm 10 0 2015年 是否大多数HER2 临床I期的患者需要抗HER2治疗 T1a 20 7 T1b 81 4 T1c 100 淋巴结阴性小肿瘤患者方案优化 小结 PT1abN0M0EBC自然进程和预后 HER2阳性小肿瘤的复发风险高于HER2