β受体阻滞剂临床选择

1 受体阻滞剂临床选择 我们应该关注什么 2 受体阻滞剂可作用于心血管疾病进展全部过程 WillenheimerR ErdmannE EurHeartJSuppl 2009 11 A1 2 受体阻滞剂在心血管疾病治疗中占有重要地位 3 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会不稳定性心绞痛诊断和治疗建议 肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 临床推荐 选用 1受体选择性较高的 受体阻滞剂 Preventionandtreatmentofcardio cerebral vasculardisease 2008 8 3 ChinJCardiol 2000 28 6 在临床用药中注意尽量选用 1受体选择性较高的 受体阻滞剂 以减少长期用药的不良反应 应首选具有心脏选择性的药物 如阿替洛尔 美托洛尔和比索洛尔等 4 LawMR etal BMJ2003 326 1427 1431 受体阻滞剂有效降压 各剂量 受体阻滞剂24小时降压幅度与其他降压药相当 5 康忻 真正的分子长效 6 慢性稳定性心绞痛患者药物治疗的主要目的包括减轻症状和缺血发作 目前减轻症状及改善缺血的主要药物包括三类 受体阻滞剂硝酸酯类药物钙拮抗剂 受体阻滞剂应作为稳定性心绞痛初始治疗药物更倾向于使用选择性 1受体阻滞剂 如比索洛尔 2007年中国 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 减轻缺血发作是慢性稳定性心绞痛患者药物治疗的主要目的 2007年中国 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 明确指出 7 服用BB类药物一年以上可以缩小冠状动脉粥样硬化斑块体积 并且与他汀类 ACEI类 其他药物 LDL以及心率等无关 SipahiIetal2007 8 逆转左心室肥厚 比索洛尔治疗6个月后显示其可逆转LVH1其他抗高血压药物 如ARBs 在逆转LVH方面具有优势2 3 受体阻滞剂 特别是一些新型的具有心脏保护作用的 受体阻滞剂 如比索洛尔 确实本身也拥有逆转LVH的效果3 9 比索洛尔有效减少冠心病终点事件 终点事件包括死亡 心梗和住院 vonArnim etal JAAC 1996 28 20 24 10 CIBISIII研究显示 比索洛尔有效降低心衰患者心源性猝死发生率 Emilio etal HeartInternational 2006 2 2 73 77 CIBISIII 11 合并糖尿病的患者是否可以使用B受体阻滞剂 阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者vs非糖尿病患者 非糖尿病患者6559例 糖尿病患者832例 13 SawickiPTJIntMed2001 250 11 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效 研究 非糖尿病患者 糖尿病患者 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低早期死亡率 相对危险性降低 哥德堡美托洛尔试验3658 MIAMI研究1250 ISIS研究1522 Malmbergetal 2969 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低长期死亡率 相对危险性降低 Gundersenetal 3463 Kjekshusetal 4956 BHAT研究2535 14 Kamalesh EurJHeartFailure2006inpress Mantel Haenzel相对危险 固定影响 加权 总体 非DM死亡率 DM死亡率 生存率 非DM DM 至死亡发生的时间 年 慢性心衰伴糖尿病 两者并存时预后差 15 比索洛尔不引起血糖和血脂代谢紊乱 LigiaJ Dominguez et al AmericanJournalofHypertension 1997 10 1349 1355 16 阻滞剂治疗对心血管疾病的益处可扩展到合并糖尿病患者中 甚至包括有糖尿病的严重心衰患者 选择高选择性的 受体阻滞剂 患者耐受性良好 未见 受体阻滞剂所致的糖脂代谢异常 17 患者年龄大可以应用 受体阻滞剂吗 老年收缩期高血压患者血流动力学变化 血浆肾素活性低 受体敏感性差动脉顺应性差 脉压加大 这样的代谢和血流动力学特征导致传统的 受体阻滞剂的抗高血压作用下降 BuhlerFR KiowskiW 1978 NewYork RavenPress 1980 p 376 83 高选择性 1受体阻滞剂有效改善顺应性 TingCT ChenCH ChangMS YinFC Hypertension1995 26 524 30 DeCesarisR RanieriG FilittiV AndrianiA AmJHypertens1992 5 624 8 AlicandriCL Agabiti RoseiE FarielloR etal ClinExpHypertensA1982 4 1073 83 vanMerodeT vanBortelLM SmeetsFA etal JHypertens1989 7 suppl6 S262 3 SimonAC LevensonJ Pithois MereiI BrJClinPharmacol1987 24 suppl1 S45 9 AsmarRG KerihuelJC GirerdXJ SafarME AmJCardiol1991 68 61 4 比索洛尔显著提高血管顺应性 对比安慰剂和比索洛尔对肱动脉脉搏波传导速率及动脉顺应性的影响 比索洛尔有效减少老年高血压患者心血管事件 适合于心率偏快及合并冠心病 心衰患者如无上述情况老年高血压患者首选还是RASI 钙拮抗剂和利尿剂 22 中青年高血压患者是否担心性功能的问题 23 与安慰剂相比 比索洛尔不增加ED的风险 对比 受体阻滞剂 康忻发生性功能障碍的比例是0 CruickshankJM TheModernRoleofBeta BlockersinCardiovascularMedicine 2010People sMedicalPublishingHouse USA Chapter6 Page236 AMI诊治指南推荐 受体阻滞剂通过减慢心率 降低体循环血压和减弱心肌收缩力来减少心肌耗氧量 对改善缺血的氧供失衡 缩小心肌梗死面积 降低急性期病死率有肯定的疗效 在无该药禁忌证的情况下应及早常规应用 中华心血管病杂志2001年12月第29卷第12期 25 心肌梗死后患者使用 受体阻滞剂剂量明显不足 临床试验 受体阻滞剂能够显著提高心梗后患者的生存早在1990年 ACC AHA指南就已提出除非禁忌 所有心梗后患者都应给予 受体阻滞剂阻滞剂治疗现有研究表明 心梗后患者 受体阻滞剂的使用率逐年上升 近期一项欧洲调查显示有80 的急性心梗患者给予了 受体阻滞剂治疗目前的研究都集中在调查AMI后患者是否应用 受体阻滞剂治疗及应用的比例 但是使用的剂量是否足够并没有得到关注 基于上述情况 研究者对于PACE MI研究登记的数据对急性心梗患者出院时及出院后3周 受体阻滞剂的剂量和剂量调整的情况进行了分析 研究方法 PACE MI 心肌梗死后起搏器和 受体阻滞剂治疗 是一项随机对照试验 旨在探讨心肌梗死后 对于存在窦缓禁忌症的患者起搏器植入是否促进了 受体阻断剂的使用从而改善生存 这项研究收集了大部分中心所有心梗患者 受体阻滞剂的使用情况 该项研究对这些数据进行了分析 方法 试验随机入选1971例患者 调查了1971例平均年龄为63岁的急性心梗病人出院时及出院后3周BB的使用情况 JeffreyJGoldberger etal AmHeartJ 2010 160 3 435 442 心梗病人出院时 受体阻滞剂使用明显剂量不足 绝大部分心梗病人出院时日服用 受体阻滞剂的剂量没有达到靶剂量 50 的患者为17 0 JeffreyJGoldberger etal AmHeartJ 2010 160 3 435 442 出院后3周大部分病人 受体阻滞剂剂量未调整 绝大部分病人心梗3w后日服用 受体阻滞剂的剂量并没有调整 而是保持原剂量 受体阻滞剂剂量改变 JeffreyJGoldberger etal AmHeartJ 2010 160 3 435 442 29 PACE MI试验显示心梗后增加 受体阻滞剂的使用可改善生活质量 剂量过低似乎无法达到靶剂量所能带来的获益 心梗病人出院时使用 受体阻滞剂的患者比例达到93 2 但大部分病人使用剂量不达标 且之后并未进行剂量滴定 因此改善心梗病人的生活质量还有很大的空间 JeffreyJGoldberger etal AmHeartJ 2010 160 3 435 442 比索洛尔75 1美托洛尔20 1 比索洛尔和美托洛尔都是 1高选择 比索洛尔对 2 1 1 13美托洛尔对 2 1 1 12卡维地洛对 2 1 均有作用如何选择比索洛尔和美托洛尔 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识 2009中国 关于药酶的基因多态性 P450酶的基因多态型 Geneticpolymorphism 使药物代谢存在着种族和个体差异 目前分为4种表型 正常代谢型 EM 又称快代谢型 ExtensiveMetabolizer 占75 85 活性缺乏型 PM 又称慢代谢型 PoorMetabolizer 占5 10 超速代谢型 UM UltrarapidMetabolizer 占1 10 中间代谢型 IM IntermediateMetabolizer 占10 15 此型介于EM与PM之间 受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性 大部分 受体阻滞药的代谢是经CYP2D6 该酶具有遗传多态性 其基因变异可高度影响CYP2D6的活性 PM 酶活性缺乏 导致血药浓度过高 易诱发严重的不良反应 甚至死亡 临床用药应减少剂量 IM型 酶活性略微降低 此类病人用药应适当减少剂量 EM 正常人群的代谢表型 故使用推荐剂量 UM 由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达 导致酶活性显著增高 从而使血药浓度降低而达不到治疗效果 故应适当增加剂量或改用其他药物 2D6的基因多态性 CYP2D6s的等位基因 125个 2008年 与功能 正常功能 CYP2D6 1 33 35 降低功能 CYP2D6 2 9 10 17 36 41 增强功能 CYP2D6 1 N 2 N 35 N N 1 2 33 41 为重复序列基因多态性 全无功能 CYP2D6 3 4 5 6 7 8 11 12 13 14 15 16 18 19 20 21 38 40 42 43 44 56 62 美托洛尔主经2D6代谢 比索洛尔则否 结果 美托洛尔受2D6基因多态性影响显著 组的血药浓度较 组高3倍 Het PM Hom 2D6 10 Heter 2D6 10 Hom PM JCardiovascPharmacol2005 46 713 720 EM showedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional P 0 01 P 0 05 2D6基因多态性决定 受体阻滞药的作用 Plasmametabolicratioofmetoprolol OH metoprolol PM IM 6 2倍 PM EM 3 9倍 P 0 01 Pharmacogenetics2002 12 465 472 FDA推荐用前应检测基因多态性的药品17个 受体阻滞剂中之唯一Metoprolol 启示 携带PM的患者 美托洛尔的严重不良反应风险增加 携带PM的CHF患者 其症状显著恶化与不耐受 因AMI与猝死多发生在