SPRINT研究解读与热点探讨

SPRINT研究解读及热点探讨 MCC批号EX10 10 过期资料 视同作废 该研究由美国国家心肺血液研究所 NHLBI 美国国立卫生研究院 NIH 等机构资助是迄今为止美国最大的高血压临床研究项目强化降压目标 收缩压降至120mmHg 与传统降压目标 收缩压降至140mmHg 相比 可使患者全因死亡率降低30 心血管事件风险降低25 该研究强化降压组获益显著 故提前终止试验 一石激起千层浪 2015年9月11日 美国国立卫生研究院 NIH 官网宣布提前终止SPRINT研究 NIH为什么要进行此项研究 高血压是导致全球心血管疾病死亡的头号杀手 全球13 的死亡与高血压相关 位居引起死亡的十大危险因素之首51 的脑血管病死亡 45 的缺血性心脏病死亡与血压控制欠佳有关 2009WHO全球健康风险 特定危险因素导致的全球死亡和疾病负担报告 脑血管病死亡 心脏病死亡 高血压相关死亡 其他因素相关死亡 WHOreports globalhealthrisks mortalityandburdenofdiseaseattributabletoselectedmajorrisks 51 45 既往研究已证实降压获益主要来自于降压本身 LewingtonS etal Lancet 2002 360 9349 1903 13 AdlerAI etal BMJ 2000Aug12 321 7258 412 9 PatelA etal Lancet 2007Sep8 370 9590 829 40 目前国内外指南均明确推荐降压治疗一般应达标140 90mmHg 2010中国高血压防治指南 在患者能耐受的情况下逐步降压达标 一般高血压患者应将血压降至140 90mmHg以下 2013ESH ESC高血压管理指南 对于低危 有卒中及TIA病史 冠心病病史 糖尿病及非糖尿病CKD病史患者均应达标140 90mmHg 糖尿病患者应达标140 85mmHg 2014ASH ISH社区高血压管理指南 对于高血压治疗 一般应达标140 90mmHg 中国高血压防治指南2010 中华心血管病杂志 2011 39 7 579 616EuropeanHeartJournaldoi 10 1093 eurheartj eht151JClinHypertens Greenwich 2014Jan 16 1 14 26 观察性研究显示 血压高于115 75mmHg 心血管疾病风险升高 LewingtonS etal Lancet2002 360 1903 1913 收缩压 舒张压 缺血性心脏病死亡率 缺血性心脏病死亡率 收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 既往众多大型研究证实 冠心病患者严格控制血压可显著降低终点事件 SPRINT旨在验证强化降压是否有更多心血管获益 多中心 随机 对照试验纳入9361例高血压患者 来自全美和波多黎100多个临床中心受试者随机分配至收缩血压治疗控制标准低于120mmHg组 强化降压组 和低于140mmHg组 标准降压组 两组患者分别服用三种和两种降压药物固定随访为 前两月每月随访一次 此后每三月随访一次 SPRINTStudyResearchGroup ClinTrials 2014Oct 11 5 532 46 主要目标 旨在验证强化降压策略是否有更多心血管获益 即强化降压至更低的血压目标 120mmHg 是否比降压至目前推荐的血压目标 140mmHg 更多降低心血管事件的发生 SPRINT研究入组标准 年龄 50周岁 基线血压 130mmHg 未服药或服用1种降压药 SBP130 180mmHg服用2种降压药 SBP130 170mmHg服用3种降压药 SBP130 160mmHg服用4种降压药 SBP130 150mmHg 具有至少1项风险 a 具有卒中外的心血管疾病 b 慢性肾病 肾小球滤过率 20 59mL min 1 73m2 c Framingham10年心血管疾病风险率 15 d 年龄 75周岁 i 临床诊断CVD 卒中外 心梗 MI PCI术后 CABG术后 颈动脉内膜切除术 CE 后 颈动脉支架植入术后血运重建后外周动脉疾病急性冠脉综合征有 无静息心电图改变 分级运动试验 GXT 伴心电图改变 心脏影像学检查阳性结果冠脉 颈动脉 下肢动脉直径狭窄率 50 腹主动脉瘤 AAA 修复前 后 5cm ii 亚临床诊断CVD近两年冠脉钙化评分 400Agatstonunits近两年踝臂指数 ABI 0 90近两年ECG 超声心动图或其他心脏影像学诊断为左室肥大 LVH SPRINTStudyResearchGroup ClinTrials 2014Oct 11 5 532 46 卒中糖尿病充血性心力衰竭 有症状或射血分数 35 蛋白尿 1g d慢性肾脏病 eGFR 20mL min 1 73m2 MDRD 具有显著不依从特征的患者 SPRINT研究排除标准 SPRINT入组患者基线特征 SPRINTStudyResearchGroup ClinTrials 2014Oct 11 5 532 46 研究分组及干预方案 强化降压组 N 4 678 SBP 120mmHg起始给予2 3种降压药 联合使用噻嗪类利尿剂 和 或ACEI ARB 和 或CCB 随机分组 N 9 361 SPRINTStudyResearchGroup ClinTrials 2014Oct 11 5 532 46 标准降压组 N 4 683 SBP 140mmHg给予研究药物 包括利尿剂 ACEI ARB CCB 受体阻滞剂等 75岁 且入组时SBP 140mmHg 未服药或服用1种降压药的患者 可起始给予1种降压药 1个月随访时 如果患者无症状且SBP 130mmHg 则必须加用第2种降压药 晚期慢性肾脏病患者可使用袢利尿剂 每月随访1次 若SBP 120mmHg 则增加药物剂量或继续加用另一种降压药 直至SBP 120mmHg 随机随访 若单次随访SBP 160mmHg或连续两次随访 140mmHg 则增加药物剂量或继续加用另一种降压药 主要研究终点 一级复合终点包括 心肌梗死心力衰竭卒中急性冠脉综合征心血管死亡 主要二级终点包括 总死亡CKD的进展痴呆认知障碍核磁共振检测到白质病变 其他分析 血压达标率 不良事件 生活质量 医疗成本 各种实验室化验 空腹血糖 血脂 SPRINTStudyResearchGroup ClinTrials 2014Oct 11 5 532 46 主要分析方法 主要分析将使用Cox比例风险模型 时间 事件 由临床网站分层将使用意图治疗原则 亚组分析 出于生理上合理的假设 慢性肾脏病vs 非慢性肾脏病 75岁vs 75岁黑人vs 非黑人其他 心血管疾病vs 既往没有心血管疾病性别基线时血压分层 预期主要结果的事件发生率 基于ALLHAT研究结果的数据 在基线无糖尿病患者的情况下 3个研究组均没有出现早期终止试验的情况 事件发生率是4 39 年 使用心绞痛住院而不是非心梗急性冠脉综合征 因SPRINT患者群不一样 所以需要修订预期事件发生率增加事件发生率的因素 SPRINT纳入患者年龄较大Framingham危险评分 15 有CKD3期及4期的患者降低事件发生率的因素 在其他研究中 心血管事件发生率有降低的趋势对非心梗急性冠脉综合征有更严格的定义 由于各因素的影响不确定 保守估计 预期发生率为ALLHAT研究的一半 为2 2 年 与ACCORD研究的对比 ACCORD研究中标准降压组事件发生率为2 09 年 强化降压组为1 87 年 ACCORD研究与SPRINT研究不一致的方面 排除CKD人群 由于二甲双胍对血糖的影响没有纳入年龄 80岁的患者在降压试验中排除了低HDL的人群不包括非致死性心脏衰竭或非心梗急性冠脉综合征 因此 SPRINT研究将比ACCORD研究的事件发生率更高 SPRINT研究主要复合终点假设 标准降压组主要复合终点年发生率2 2 年eGFR 60ml min 1 73m2的标准降压组患者主要复合终点年发生率4 0 年年龄 75岁的标准降压组患者主要复合终点年发生率3 5 年 初步公布的研究结果提示 强化降压对于改善患者预后具有积极意义 强化降压 SBP降至 120mmHg 与标准降压 SBP降至 140mmHg 相比 可使患者全因死亡率降低25 心血管事件风险降低30 对比之前研究中关于目标值的讨论 会给我们哪些启发呢 HONEST研究设计解读 大型 前瞻性 观察性 非随机对照 日本真实世界研究纳入21591例原发性高血压患者 随访期间于多个时段检测家庭血压和诊室血压 随访2年旨在评估血压 包括清晨家庭血压 睡前家庭血压以及诊室血压 与心脑血管事件发生率的关系 及以奥美沙坦为基础的治疗对高血压的影响入组标准 服用奥美沙坦至少28天的原发性高血压患者 且入组前28天测量诊室血压 至少两天在家测量晨起血压者排除标准 入组前六个月有心梗 脑梗死 脑出血 蛛网膜下腔出血 无法归类的卒中史 因心绞痛行冠脉血运重建 入组前六个月因心衰住院治疗 试验期间预约有心肌血运重建术 持续性或永久性房颤 有心脏病病史 如 先天性或风湿性心脏病 中重度心瓣膜病 不稳定型心绞痛或重度心律失常 以及不适合长期监测试验者 SaitoI etal HypertensRes 2013Feb 36 2 177 182 主要终点主要心脑血管事件I包括脑梗死 脑出血 蛛网膜下腔出血 无法归类的卒中 心肌梗死 因心绞痛行冠脉血运重建或猝死 次要终点主要心血管事件时间 入院治疗心绞痛 心衰 动脉夹层 闭塞性动脉粥样硬化 终末期肾病 血肌酐增倍 全因死亡率等 研究结果 入组患者心脑血管事件发生率为6 46 1000患者 年 与家庭清晨SBP 125mmHg相比 家庭清晨SBP处于145mmHg 155mmHg之间或 155mmHg时 主要终点风险显著升高 分别升高83 HR 1 83 95 CI 1 12 2 99 403 HR 5 03 95 CI 3 05 8 31 与诊室SBP 130mmHg相比 诊室SBP处于150 160mmHg之间或 160mmHg时 主要终点风险也显著升高 分别升高69 HR 1 69 95 CI 1 10 2 60 338 HR 1 69 95 CI 1 10 2 60 HONEST研究终点 SaitoI etal HypertensRes 2013Feb 36 2 177 182 ACCORD研究设计解读 多中心 双因素2 2析因分析 随机对照 大型研究共纳入10251例2型糖尿病患者 来自美国和加拿大的77个临床中心 其中4733例伴高血压纳入 ACCORD BP 旨在验证高血糖 高血压 血脂异常强化干预是否可降低2型糖尿病患者心血管事件与微血管并发症分组血糖控制 强化血糖组HbA1c 6 0 标准降糖组7 0 HbA1c 7 9 血脂控制 辛伐他汀加非洛贝特联合治疗组 单用辛伐他汀治疗组血压控制 强化降压组SBP靶目标 120mmHg 标准降压组SBP靶目标 140mmHg ACCORDStudyGroup NEnglJMed 2010Apr29 362 17 1575 1585 ACCORD研究结果 主要终点主要心血管事件复合终点 首次发作非致死性心肌梗死 非致死性卒中等 心血管疾病原因死亡次要终点主要终点扩张 主要终点加上心肌血运重建术或非致死性心衰 主要冠脉疾病 致死性冠脉事件 非致死性心梗 不稳定型心绞痛 非致死性心梗 致死或非致死性心衰 非致死性卒中 全因死亡 心血管疾病原因死亡 心衰住院或死亡 研究结果强化降压组每年主要复合心血管事件为1 87 标准降压组为2 09 无显著性差异 相比标准降压组 强化降压组卒中发病率显著降低 0 32 每年vs 0 53 每年 p 0 01 ACCORDStudyGroup NEnglJMed 2010Apr29 362 17 1575 1585 ESC CHC SHOT研究设计解读 前瞻性 多国家多中心 双因素2 2析因分析 开放性 随机对照 观察性研究拟纳入7500例患者 随访4年探讨脑卒中后1 6个月患者中最佳血压控制水平 最佳LDL C控制水平对预防卒中复发的影响血脂控制LDL C靶目标1 8 2 8mmol L LDL C靶目标 1 8mmol L血压控制SBP靶目标135 145mmHg SBP靶目标125 135mmHg SBP靶目标 125mmHg 一级终点从随机到脑卒中 致死或非致死 发生的时间二级终点从随机到如下事件发生时间 首次心血管事件 冠心病事件 总死亡 心血管疾病死亡 心衰住院 新发房颤 缺血性脑卒中 出血性脑卒中 脑卒中 TlA 认知功能下降 痴呆等三级终点生活功能障碍 抑郁症 脑白质损伤和微出血 MRI 器官损伤等 刘力生等 中国心血管病研究 2013 11 1 26 35 对比需谨慎 SPRING HONEST ACCORD BP ESC CHL SHOT入组患者疾病情况 血压目标值不同 各研究入组患者选择不同 SPRINNT研究不纳入伴糖尿病的高血压患者 HONEST研究纳入的原发性高血压患者中伴糖尿病者达 而ACCORDBP研究对象即为2型糖尿病伴高血压者各研究血压目标值不同 SPRINT研究 ACCPRD研究强化降压组SBP靶目标均为 120mmHg 标准降压组SBP靶目标均为 140mmHg HONEST研究血压目标值为晨起SBP 135mmHg ESC CHL SHOT研究各组SBP靶目标分别为135 145mmHg 125 135mmHg 125mmHg 区别于已有的阴性结果研究 SPRINT基本排除了具有很高心血管风险的患者 得到阳性结果 这可能提示 处在不同病情 不同阶段 不同心脑血管风险层次的高血压患者 最大健康获益的血压控制目标可能有所不同 相对较年轻 无严重心脑血管病风险的高血压患者 可能在强化降压中获益更大 张维忠教授