TAILOR研究解读

TAILOR FOLFOX 4 西妥昔单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌的随机 开放 III期临床研究 摘要号No O 025 研究背景和研究目的 2008年公布的II期临床研究OPUS结果提示FOLFOX4联合西妥昔单抗 能显著提高KRAS野生型mCRC患者的PFS及ORR 2009年COIN研究结果显示 KRAS野生型患者中 西妥昔单抗联合CAPEOX组PFS OS未见显著延长 2011年NORDICVII研究结果显示 KRAS野生型患者中 FLOX联合西妥昔单抗PFS OS RR并未进一步改善 2014年III期大型头对头研究CALGB80405研究结果显示 FOLFOX 西妥昔单抗相比FOLFOX 贝伐单抗OS延长了3 2个月 p 0 09 NCCN推荐 COIN及NORDICVII的深度剖析 氟尿嘧啶给药方式 西妥昔单抗只适合与持续静脉输注的5 FU联合 而不适合与推注 FLOX 或口服 XELOX 给药的氟尿嘧啶联合 西妥昔单抗与卡培他滨联合应用增加了腹泻等毒性反应 以致患者无法耐受继续治疗 治疗周期减少 从而影响疗效 研究设计 治疗需要持续到出现疾病进展或者不可耐受的毒性 一线RAS野生型mCRC ArmA 西妥昔单抗 FOLFO 4ArmB FOLFOX 4 R1 1 3 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 最初设计Kras野生型Cet FOLFOX 4vsFOLFOX 4 最终设计RAS野生型Cet FOLFOX 4vsFOLFOX 4 WCGIC公布结果 研究终点主要终点 PFS 独立评审委员会根据RECIST1 0判断 目标HR 0 70次要终点 OS ORR 安全性 耐受性 ArmA 西妥昔单抗 FOLFOX 4 EMR62202 057 NCT01228734开放标签 随机对照 多中心3期临床研究TAILOR研究在初始时入组KRAS野生性型患者 ITT人群 然而随着2013年新证据的出现 研究方案被修订为只入组RAS野生型患者 mITT人群 在研究中治疗将持续到出现疾病进展或者不可耐受的毒性用药说明奥沙利铂 85mg m2d1每2周亚叶酸 200mg m2d1和d2每2周5 FU 400mg m2bolus 序贯600mg m2 day持续静脉滴注大于22hd1和d2每2周Cetuximab 400mg m2d1 250mg m2 week 只在治疗组中 mITT modifiedintention to treat wt wild type TAILOR研究的实验设计 ECOGPS EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus TAILOR入排标准 主要入组标准初次出现并组织学证实的RAS野生型转移性结直肠癌患者 无法进行根治性切除并不要求肿瘤组织一定表达EGFR经CT或者MRI证实 至少1个符合RECIST1 0标准的可测量病灶东部肿瘤协作组体力状态评分 ECOGPS 0或者1血液学检查及各个器官功能正常中国国籍患者主要排除标准既往曾接受针对CRC的化疗但以下情况可以入组 研究开始前大于9个月 含奥沙利铂的化疗 或者大于6个月前 不含奥沙利铂方案 结束的辅助治疗30天内接受放射治疗或者手术治疗 或服用其他研究药物 或参加其他临床研究既往曾接受单克隆抗体治疗 包括针对VEGF EGFR或者其他信号转导通路抑制剂的治疗其他伴随的抗肿瘤治疗 也包括传统的中医治疗等已知的中枢神经系统及软脑膜转移 HIV及慢性乙型及丙型肝炎 1位患者被随机到对照组 但最终接受cetuximabplusFOLFOX 4治疗 TAILOR研究流程 以上数据说明治疗组和对照组之间的基线特征非常平衡 患者基线特征 超过2 3的患者ECOG体力状态评分为1 CRYSTAL研究中这一比例为45 主要终点 由独立评审委员会评估PFS 西妥昔单抗显著延长主要终点PFS 9 2个月VS 7 4个月 P 0 004 疾病进展风险显著降低31 西妥昔单抗显著提高ORR 61 1 39 5 Oddsratio 95 CI 2 41 1 61 3 61 p 001 Fisherexacttest 次要终点 ORR 西妥昔单抗显著延长OS 不止有统计学意义 而且有临床意义 20 7个月VS 17 6个月 P 0 02 降低死亡风险24 次要终点 OS 治疗组相比对照组有较高的化疗累积剂量 可能和较长的PFS导致用药时间较长有关 RDI relativedoseintensity相对剂量强度 药物的累积量 TAILOR中出现的TEAEs符合预期1 2 可能是化疗或者所有药物的停用 百分比没有区隔开 所有可能导致AE的原因 并不一定药物相关 没有CET导致的特异性死亡s TEAE treatment emergentadverseevent 1 VanCutsemE etal JClinOncol 2015 33 692 700 2 BokemeyerC etal EurJCancer 2015 51 1243 1252 安全性 在TAILOR的对照组中出现中性粒细胞减少症和白细胞减少症的患者比例高于既往研究 考虑到治疗组中FOLFOX较高的累积量 相对的不良反应增加还是和其他研究相符 FOLFOX 4导致的输液反应较多 CET加入后出现输液反应的比例与先前研究相仿 安全性 现有西妥昔单抗 FOLFOX的数据 III期CALGB SWOG80405研究2西妥昔单抗 FOLFOX比贝伐单抗 FOLFOXOS多3 5月 1 BokemeyerCetal EurJCancer2015 51 1243 1252 2 LenzHetal AnnOncol2014 25 suppl4 AbstractNo 501O 3 QinS etal WCGC2016 Abstractno O 025 4 ChengAL etal ASCO GI2015 Abstract566 5 FolprechtG etal AnnOncol2014 25 1018 1025 6 MaughanT etal LancetOncol2011 377 2103 2114 7 BrodowiczT etal AnnOncol2013 24 1769 77 TAILORRAS野生型mCRC3人群 第一个前瞻III期研究证实1线西妥昔单抗 FOLFOX比单独FOLFOX疗效更优 RAS野生型mCRC3人群 多个证据支持西妥昔单抗联合FOLFOX1 7 II期OPUS研究1西妥昔单抗 FOLFOX比单独FOLFOX显著改善客观缓解率 PFS和OS 结论 TAILOR研究达到了主要研究终点 并确证cetuximab联合FOLFOX 4治疗RAS野生型转移性结直肠癌的标准一线治疗地位cetuximab联合FOLFOX 4一线治疗中国RAS野生型转移性结直肠癌显著改善PFS OS和ORR 这与既往关键研究的结论一致和既往的研究相比 TAILOR中没有出现新发的或者没有预料到的安全事件 总体安全性好 AE事件可控亚组分析目前还在进行中 相关数据将在今后陆续发布 TAILOR TAILOR与其它大型III期研究的区别 CRYSTAL FIRE 3 体力评分 0分 33 0分 55 0分 52 二线治疗比例 46 70 后线靶向使用比例 9 45 PFS RASwt 9 2vs7 4HR 0 69 11 3vs7 7HR 0 58 10 4vs10 2HR 0 93 OS RASwt 20 7vs17 8HR 0 76 28 4vs20 2HR 0 69 33 1vs25 0HR 0 70 TAILOR研究不论在患者的体力评分 二线治疗的比例 亦或是后线靶向使用的比例均明显差于CRYSTAL及FIRE 3研究 这也是该研究数据偏低的一大原因 在TAILOR研究中超过2 3的患者 67 ECOG体力状态评分为1 而在CRYSTAL研究中小于45 的患者ECOG体力状态为1 TAILOR研究入组的患者体力状态较差会对研究结果产生负面的影响在TAILOR研究中相当一部分患者没有接受标准剂量化疗 因此这部分患者并没有从化疗中获得最大获益 奥沙利铂小于80 相对剂量强度患者比例 西妥昔单抗联合FOLFOX组37 FOXFOX组32 5 FU小于80 相对剂量强度患者比例 西妥昔单抗联合FOLFOX组55 FOXFOX组40 TAILOR研究中只有少数患者接受了后线治疗 西妥昔单抗联合FOLFOX组46 6 FOXFOL组46 因此虽然TAILOR中PFS所受的影响不大 但从整个病程看OS最终会受到影响 TAILOR研究中接受后线治疗患者比例偏低主要是受限于当地的医保政策 TAILOR研究中西妥昔单抗联合FOLFOX组只有9 的患者后线接受了靶向治疗 而FOXFOL组这个比例为27 如何解释在TAILOR研究的中位PFS和OS数值低于西妥昔单抗的其它国际研究 TAILORstudy Subsequenttherapy 治疗组和对照组中有超过