三唑类药物-方兴未艾发展史

三唑类抗真菌药物 方兴未艾的发展史 临床需求刺激药物研发 侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中 侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发 ColdSpringHarbPerspectMed2014 doi 10 1101 cshperspect a019703 最早上市的抗真菌药物 多烯类 ColdSpringHarbPerspectMed2014 doi 10 1101 cshperspect a019703 最广泛使用的抗真菌药物 三唑类 ColdSpringHarbPerspectMed2014 doi 10 1101 cshperspect a019703 Outline 三唑类药物分子特点 化学研究与应用 2007 19 7 721 730 XiaoLetal AntimicrobAgentsChemother 2004 48 568 574 备注 铁原子标注为绿色 唑类药物标注为黄色Aspergillusfumigatus AF CYP51A andCandidaalbicans CA CYP51 AF CYP51A 唑类与AF CYP51A结合 1 NOXAFIL posaconazole OralSuspensionPrescribingInformation March2010 2 XiaoLetal AntimicrobAgentsChemother 2004 48 568 574 三唑类药物的化学结构 结构差异与交叉耐药 XiaoLetal AntimicrobAgentsChemother 2004 48 568 574 紧凑结构唑类 氟康唑 伏立康唑 长链结构唑类 伊曲康唑 泊沙康唑 紧密结构唑类仅通过channel1接近铁卟啉 长链结构唑类还可以通过channel2接近铁卟啉 两者交叉耐药少 Outline 三唑类药物抗真菌谱 RussellE Lewis MayoClinProc 2011 86 8 805 817 Outline 三唑类药物的生物利用度 T1 2 排泄半衰期 Vd F 口服后的表观分布容积 CL 表观总清除率 1 LiY TheuretzbacherU ClancyCJ etal ClinPharmacokinet 2010 49 6 379 96 三唑类口服药物的注意事项 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑 泊沙康唑中国说明书 三唑类药物的体内分布 T1 2 排泄半衰期 Vd F 口服后的表观分布容积 CL 表观总清除率 1 LiY TheuretzbacherU ClancyCJ etal ClinPharmacokinet 2010 49 6 379 96 氟康唑在密闭组织分布良好 如CSF伏立康唑可以在密闭组织分布伊曲康唑 泊沙康唑不可透过密闭组织 但在脂溶性组织有较高分布 如肺部 三唑类药物的代谢 T1 2 排泄半衰期 Vd F 口服后的表观分布容积 CL 表观总清除率 1 LiY TheuretzbacherU ClancyCJ etal ClinPharmacokinet 2010 49 6 379 96 代谢与药物间相互作用 诱导或抑制药物代谢酶 加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制 药物间相互作用 三唑类之间存在很大差异 DoddsAshleyES CID2006 43 S28 39 特殊人群 肝功能不全患者的PKPD变化与剂量调整 CurrFungalInfectRep 2010 4 120 128氟康唑中国说明书美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑中文说明书 特殊人群 肾功能不全患者的PKPD变化与剂量调整 CurrFungalInfectRep 2010 4 120 128氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑 泊沙康唑中文说明书 Outline 氟康唑 伏立康唑常见不良反应 来自说明书 氟康唑常见不良反应 发生率在1 10 之间 伏立康唑很常见不良反应 发生率 10 伏立康唑常见不良反应 发生率在1 10 之间 氟康唑 伏立康唑中文说明书 伊曲康唑药物不良事件 来自注册研究 伊曲康唑 来自于四个PKPD研究 1个非对照和4个对照研究的结果 可能 确定药物相关不良事件 2 伊曲康唑中文说明书 泊沙康唑药物不良反应 来自注册研究 CornelyOAetal NEnglJMed 2007 356 348 359泊沙康唑中国说明书 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 54 6 2409 2419 1989 2009年 共39个RCT研究 共涉及8745患者Meta分析 三唑类药物因严重不良反应导致的停药 另将37个非RCT 个案 回顾研究共3191例患者加入分析 total 11 936 唑类药物安全性的specialwarning Gavarkaretal IJPSR 2013 Vol 4 11 4083 4089 Outline 三唑类药物中国适应症 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑 泊沙康唑中国 欧盟 美国说明书 中国适应症 三唑类药物欧美适应症 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑 泊沙康唑美国 欧盟说明书 三唑类药物药学特征小结 氟康唑 药理学数据 第一代紧凑型三唑类药物亲水性 体液渗透性好中枢分布良好抗菌谱 念珠菌 隐球菌不覆盖曲霉菌 非白念珠菌活性差药物相互作用 CYP3A4 CYP2C8 9 影响免疫抑制剂浓度特殊人群用药及安全性 肾功能不全 调整用量 有肝毒性 肝功能不全者慎用 Haematologica2009 94 113 122NEnglJMed1992 326 845 51 伊曲康唑 药理学数据 第一代长链型三唑类药物亲脂性 肺组织分布好不能在中枢分布抗菌谱 不覆盖接合菌念珠菌 曲霉菌有耐药出现药物相互作用 CYP3A4 CYP2C8 9特殊人群用药及安全性 肝肾功能不全患者均慎用心脏毒性 JAC 2006 57 317 325 伏立康唑 药理学数据 第二代紧凑型三唑类药物亲水性 体液渗透好可以在中枢分布抗菌谱 不覆盖接合菌药物相互作用 CYP3A4 CYP2C8 9 CYP2C19特殊人群用药及安全性 肾功能不全不需调整用量 仅限片剂 但中到重度肾功能不全不能使用注射剂 赋形剂环湖精的肾毒性 轻到中度肝功能不全需减量 肝功能障碍 视觉障碍 精神异常 Blood 2010 116 24 5111 5118 泊沙康唑 药理学数据 第二代长链型三唑类药物亲脂性 肺组织分布好抗菌谱 覆盖念珠菌 曲霉菌 接合菌 镰刀菌 隐球菌药物相互作用 仅为CYP3A4抑制物特殊人群用药及安全性 肝 肾功能不全不需调整用量 CornelyOA MaertensJ WinstonDJ etal NEnglJMed 2007 356 4 348 59 尽管现有的药物能够满足临床的基本需求 但侵袭性真菌感染的疗效仍不尽如人意 且发病率在逐年升高 ColdSpringHarbPerspectMed2014 doi 10 1101 cshperspect a019703 临床表现非特异性影像学表现非典型性真菌培养阳性率低G试验和GM试验假阳性率较高PCR 敏感性92 3 特异性94 6 技术可快速 早期诊断IFI 但尚未应用于临床 IFI诊断面临的尴尬现状 IFI治疗面临的尴尬现状 IC治疗 NEnglJMed 2002 347 25 2020 2029 Lancet 2005 366 9495 1435 1442 ClinInfectDis 2003 36 10 1221 1228NEJM 2002 347 408 415 IA治疗 IFD现状 上工治未病 不治已病 此之谓也 预防治疗成为对高危患者治疗的有效策略 Haematologica2009 94 113 122NEnglJMed1992 326 845 51 真菌预防史 首个上市药物氟康唑成为金标准 氟康唑 RCT研究 Meta分析 伊曲康唑 与氟康唑相比 患者没有生存获益 伊曲康唑的不良反应相对较多 如胃肠道反应 心脏毒性 且停药比例较高 限制了临床使用 这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑 伏立康唑 与氟康唑相比 患者没有生存获益 最近的两项RCT研究显示伏立康唑在IFD与IA发生率 以及生存分析方面与氟康唑或伊曲康唑无统计学差异 此外 有研究显示伏立康唑的使用可能导致突破性毛霉感染的发生率增加 泊沙康唑 与氟康唑相比唯一具有生存获益 三唑类药物预防疗效小结 预防药物的指南推荐 A I 曲霉发病机理 FillerandSheppard PLoSPathog 2006Dec 2 12 e129 第一步 感染肺泡 第二步 侵犯血管 为什么泊沙康唑有更好的预防效果 药物高分布 预防感染 三唑类药物在肺泡的分布 红色黄色 0 5血浆浓度 绿色 5血浆浓度X 人体研究数据 O 动物实验数据 TimonthyFelton etal Clinc Microbiol Rev2014 27 1 67 Campolietal AntimicrobAgentsChemother 2011 55 12 5732 9 血浆500ng m