中西医结合治疗肺间质纤维化

中西医结合治疗间质性肺疾病 2005年4月 概述 间质性肺疾病 ILD 代表了一大组由不同原因引起的 侵犯肺泡 肺泡壁 肺泡道 细支气管和微小血管的弥漫性疾病 可发展为弥漫性肺间质纤维化 最终可导致呼吸衰竭 由于病变侵犯了肺泡上皮细胞 肺泡腔实质 故现在有学者认为ILD称之为弥漫性实质性肺疾病 DPLD 更为合适 概述 间质性肺疾病大约包括200种不同的疾病 其中病因明确者约占1 3 但对临床诊断和治疗影响最大的是原因未明者 以特发性肺间质纤维化 IPF 为最常见 又称为孤立性隐源性致纤维化性肺泡炎 CFA 其次为结缔组织病 如 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 Wegeners氏肉芽肿等 近年来 对间质性肺病的研究以特发性肺间质纤维化的认识进展最多 现简要介绍如下 IPF概念的演变 随着对疾病的不断认识 IPF的概念在过去的几十年经历了从IPF到特发性间质性肺炎 IIP 的变迁 1944年Hamman和Rich描述了4例死于原因不明的弥漫性肺间质纤维化的患者 其病情进展迅速 可于1 2月死亡 称为Hamman Rich综合征 这是对该病最早的描述 IPF不同时期的分类 弥漫性实质性肺疾病 DPLD 的分类 ATS ERS 2002 病理机制 目前IPF和博莱霉素致肺纤维化动物模型研究表明 PF发病过程可概括为肺损伤和PF两个阶段 这两个过程同时存在 互相促进 不代表时间上的分隔和疾病本身的发展顺序 肺组织的炎性损伤 各种损伤因素损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞 启动炎症 免疫反应 继之肺泡巨噬细胞 AM 活化 单核细胞 中性粒细胞等炎症细胞浸润 释放各种细胞因子 前炎症介质等 如 肿瘤坏死因子 TNF 白介素1 6 8 IL 1 6 8 转化生长因子 TGF 等 这些细胞因子一方面使炎症细胞浸润 AM分化和成熟 另一方面促进细胞因子和炎症递质的进一步分泌和表达 形成复杂的细胞因子网络 引起肺泡炎和肺损伤 损伤后的修复及PF的形成 TGF TNF 血小板源性生长因子 PDGF 和胰岛素样生长因子 1 IGF 1 等是重要的致纤维化生长因子 能刺激平滑肌细胞 成纤维细胞增殖和胶原合成 促进胶原蛋白 纤维连接蛋白 透明质酸 蛋白聚糖等在细胞外基质中沉积 减少细胞外基质的降解 最终导致正常功能组织被取代和改建 DPLD的治疗 对于间质性肺病在治疗上首先应尽可能找出并去除致病因素 抑制非特异性炎症 目前仍为糖皮质激素 详细用法参考IPF的治疗 某些患者病变常可导致小气道阻塞 或合并气道痉挛 临床上可考虑用支气管扩张剂 如氨茶碱 2受体激动剂 肾上腺能受体激动剂 DPLD的治疗 患者晚期常常有低氧血症 若PaO2 60mmHg 8KPa SaO2 90 应给予吸氧 以减轻症状 而且长期氧疗可减慢肺动脉高压 肺源性心脏病的发展 肺间质纤维化终末期常易合并肺部感染 肺源性心脏病 COPD等 最终发展为呼吸衰竭 此时的治疗参照慢性呼吸衰竭的治疗原则 IPF的诊断标准 2000年ATS ERS 有外科肺活检资料者 肺组织病理学表现为寻常型间质性肺炎 UIP 特点 除外其它已知病因所致的间质性肺疾病 如药物 环境因素 风湿性疾病等所致的肺纤维化 肺功能异常 表现为限制性通气功能障碍和 或 气体交换障碍 胸片和HRCT可见典型的异常影像 IPF的诊断标准 2000年ATS ERS 临床诊断 无外科肺活检资料者 缺乏肺活检资料原则上不能确诊 但如患者免疫功能正常 且符合以下所有的主要诊断条件和至少3 4的次要诊断条件 可临床诊断 IPF的诊断标准 2000年ATS ERS 主要诊断标准 除外某些已知原因的间质性肺病 ILD 如某些药物的毒性作用 职业环境接触史和风湿性疾病等 异常的肺功能改变 限制性通气功能障碍 VC下降 常伴FEV1 FVC比例正常或升高 和 或气体交换障碍 胸部HRCT表现为双肺网状改变 晚期出现蜂窝肺 可伴有极少量磨玻璃影 经支气管镜肺活检 TBLB 或支气管肺泡灌洗 BAL 无其他疾病的证据 IPF的诊断标准 2000年ATS ERS 次要诊断标准 年龄大于50岁 隐匿起病 不能解释的运动后呼吸困难 疾病持续时间 3个月 双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音 干性或Velcro音 IPF的治疗 IPF的主要临床表现为活动后气短 干咳 面色紫暗 口唇紫绀 杵状指等 晚期常导致呼吸衰竭 其发病率约3 6 10万人 近年来呈上升的趋势 它对人体健康危害严重 致死率高 呼吸困难出现后中期存活介于4 6年 5年存活率为30 50 目前现代医学治疗IPF的方法 1糖皮质激素对于诊断明确且无治疗禁忌的初治患者 原则上首选糖皮质激素治疗 推荐治疗方案为 每天口服强的松或强的松龙1 0mg kg 约为40 80mg 持续2 4个月 通常为3个月 当出现临床客观改善 肺功能 HRCT 可逐渐减量 直至15 20mg 天或隔日口服 持续治疗6个月 对有明显治疗效果者 可维持治疗1 2年 治疗过程中若出现病情复发或恶化应当适当调整剂量或加用细胞毒药物 目前现代医学治疗IPF的方法 2免疫抑制剂对于对糖皮质激素治疗无反应 激素严重副作用或易感高危因素者 推荐使用以下联合方案 1 糖皮质激素每天0 5mg kg 理想体重 以下同 口服4周 然后每天0 25mg kg 口服8周 继之减量至每天0 125mg kg或0 25mg kg隔天1次口服 2 硫唑嘌呤2 3mg kg d或最大量 150mg d 或每天25 50mg口服 每7 14天增加25mg 直至最大量150mg d 或以环磷酰胺代替硫唑嘌呤 按每天2mg kg给药 直至最大量150mg d 或开始剂量为25 50mg d 之后每7 14天增加25mg 直至最大量 目前现代医学治疗IPF的方法 2免疫抑制剂上述治疗至少持续6个月 根据临床症状 肺功能和HRCT判定疗效 同时也要密切监测因治疗而产生的副作用 全面评估 对维持或终止治疗做出抉择 目前现代医学治疗IPF的方法 3影响胶原合成或抗纤维化的药物由于糖皮质激素和 免疫抑制剂的治疗效果令人失望 抗纤维化的药物有的试用于临床 效果不理想或因毒性太大而限制其临床应用 如 D 青霉胺 而有些已初步显示出疗效 如 干扰素 1b IFN 1b 但有待于进一步的临床研究 具体介绍如下 目前现代医学治疗IPF的方法 3影响胶原合成或抗纤维化的药物秋水仙碱 实验证实秋水仙碱有抑制胶原合成的作用 但临床试验还未发现它对肺功能的改善 也有报道其效果于激素相似但毒性较低 临床上对于糖皮质激素治疗失败的患者 可以选用 常用剂量为 0 6 1mg d或0 6mg 次每日两次 IFN 1b 可用于糖皮质激素或其它免疫抑制剂治疗无效的患者 可改善肺功能 但其远期存活率还有待于进一步观察 目前临床治疗治疗还较少 目前现代医学治疗IPF的方法 3影响胶原合成或抗纤维化的药物抗氧化剂 N 乙酰半胱氨酸 NAC 可作为谷胱甘肽 GSH 的前体 发挥抗氧化作用 临床上每天口服1800mg可作为糖皮质激素和免疫抑制剂基础上的维持治疗的辅助药物 其疗效尚待进一步观察 D 青霉胺 有报道D 青霉胺对IPF和结缔组织相关性肺纤维化患者有效 但本药副作用较大 目前尚未证实其在IPF治疗中的价值 将来可能有效的新治疗方法 环孢菌素A 为免疫抑制剂 副作用较大 苯丁酸氮芥 已作为环磷酰胺的替代品用于IPF的治疗 有胃肠和骨髓毒性 可能导致肿瘤 吡非尼酮 抗纤维化药物 有研究表明该药对一些患者有效且毒性较低 但仍需要进一步大规模前瞻性双盲试验来评价其有效性 将来可能有效的新治疗方法 细胞因子 生长因子拮抗剂 炎症介质在肺间质纤维化发病机制中起着重要的作用 细胞因子 生长因子拮抗剂 黏附分子拮抗剂和蛋白酶的生物学效应均在动物实验中得到启示 对发病机理中涉及的炎症识别 炎症放大 炎症修复和重建过程中所显示的干预性生物效应 为新疗法的探索提供借鉴 将来可能有效的新治疗方法 干扰素 IFN 实验证实IFN 能抑制放射性肺纤维化小鼠 目前正在进行一项观察IFN 治疗IPF效果的前瞻性临床试验 角化细胞生长因子 KGF KGF代表了一大类能够刺激上皮细胞生长的生长因子 但对间质细胞和纤维母细胞并无直接作用 但实验亦提示KGF必须在损伤之前给药 将来可能有效的新治疗方法 松驰素 它能抑制由TGF 诱导的人肺纤维母细胞产生胶原和纤粘连蛋白 提高基质金属蛋白酶1的表达 并抑制组织中一种金属蛋白酶抑制物的产生 体内实验表明松驰素能够抑制博莱霉素导致肺纤维化和植入聚乙烯海绵相关的纤维化 将来可能有效的新治疗方法 类花生酸类物质 前列腺素E2 PGE2 可以抑制纤维母细胞的增生和间质的产生 有研究表明 消炎痛 一种前列环素抑制物 能够减少博莱霉素所致的肺纤维化动物模型的纤维化 白三烯还能够促进胶原合成和纤维母细胞的趋化作用 增生和合成胶原 故抑制白三烯的作用应可成为一种有效的辅助治疗 将来可能有效的新治疗方法 苏拉明 是萘基脲类的磺化产物 体外实验发现苏拉明具有一系列生长因子的特殊作用 包括TGF IGF 1 PDGF 表皮生长因子 EGF 和FGF 因此苏拉明通过作用于一些效应分子来为我们提供了治疗IPF的新进展 红霉素 具有抗炎和免疫调节功能 对肺纤维化治疗作用是通过抑制嗜中性粒细胞 PMN 功能来实现的 将来可能有效的新治疗方法 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素 受体拮抗剂 有研究表明血管紧张素 能刺激纤维母细胞产生间质 有报告称血管紧张素 受体拮抗剂能够抑制辐射和博莱霉素造成的肺纤维化 有研究表明血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利能够在大鼠体内降低辐射诱导的纤维母细胞增生和肺间质纤维化 其它可能有效的药物 内皮素受体拮抗剂人类可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白白介素 10抗凝剂反应停其它抗氧化剂 中医对本病的认识 中医文献中关于间质性肺病缺乏专篇记载 有关其临床症状的描述散见于 咳嗽 短气 喘证 肺胀 肺痿 和 肺痹 等文献中 认为该病病机特点是正虚为主 瘀血 痰 热 贯穿疾病始终 正虚是由肺气虚渐至肾气虚 符合本病 进行性呼吸困难 的特点 外邪侵袭是疾病恶化的原因 总之 根本的特点 本虚标实 即肺 肾 脾虚 或气阴两虚 或气阳不足 实为痰 瘀 热内结 中医治疗肺纤维化 其病机系本虚标实 虚实夹杂 本虚多为肺脾肾 气血 阴阳虚损 标实多为瘀血 痰湿和热毒 治宜补虚泻实 标本兼顾 尤其是益气养血 活血化瘀之法更是备受各家推崇 按其进程将肺间质纤维化分六型 中医治疗肺纤维化 一 1风热犯肺型可见咳嗽频烈 身热恶风 气促 痰粘不爽 咳时汗出 口干渴 舌尖红 苔薄白或薄黄少津 脉浮数 治当疏风清热 润肺止咳方用桑菊饮合竹叶石膏汤加减 桑叶 菊花 连翘 黄芩 桔梗 杏仁 生石膏 竹叶 太子参 麦冬 川贝母 生甘草 中医治疗肺纤维化 一 2痰热壅肺型可见咳嗽频烈 气喘息粗 痰粘稠色黄量少 不易咳出 烦躁不安 壮热口渴 甚则鼻翼煽动 痰中带血 大便干结 小便短赤 舌红苔黄 脉弦数或洪数 治当清热解毒 宣肺平喘方用麻杏石甘汤合五味消毒饮加减 麻黄 杏仁 生石膏 炙甘草 金银花 连翘 蒲公英 紫花地丁 野菊花 瓜蒌 赤芍 前胡 炙枇杷叶 中医治疗肺纤维化 一 3心肺气虚血瘀型久病之后 咳嗽频频 气短乏力 心悸 动则尤甚 面色白光白 头晕神疲 自汗声怯 痰液清晰量少而有泡沫 口唇指甲淡紫 杵状指 舌淡暗苔白 脉细数或结代 治当补益心肺 活血化瘀予八珍汤加减 人参 百合 白术 茯苓 当归 赤芍 丹参 川芎 麦冬 五味子 川贝母 橘红 炙甘草 中医治疗肺纤维化 一 4气阴两虚 血脉瘀阻型久咳不愈 咳嗽无痰或咳吐少量涎沫 甚则痰中带血 气短乏力 动则尤甚 五心烦热 心悸怔忡 口燥咽干 自汗盗汗 口唇指甲紫绀 杵状指 舌红少苔脉细数或结代 治当益气养阴 化瘀止嗽予生脉散合天王补心丹加减 人参 麦冬 天冬 五味子 当归 远志 桔梗 玄参 生地黄 丹参 红花 三棱 莪术 炒枣仁 川贝母 炙甘草 中医治疗肺纤维化 一 5心脾肾阳虚 水泛血瘀型病期日久 气阴亏虚 心悸怔忡 咳喘乏力 动则尤甚 甚至端坐呼吸 呼多吸少 咳少量白沫痰 形寒肢冷 纳呆 大便溏薄 下肢或全身浮肿 小便清长 面色晦暗 口唇指甲紫绀 杵状指 舌暗淡 苔薄白或剥苔 脉沉细数无力或结代 治当温阳利水 活血化瘀用真武汤合苓桂术甘汤加味 炙附片 桂枝 茯苓 白术 白芍 大腹皮 车前子 川芎 红花 泽泻 炙甘草 中医治疗肺纤维化 一 6阴阳俱虚型真元大伤阳浮阴竭 心悸怔忡 胸闷咳喘 五心烦热 口干咽燥 咳吐涎沫 口唇指甲紫绀 杵状指 颈脉充盈 全身水肿 端坐呼吸不能平卧 嗜睡或神昏 舌质紫暗 少苔或无苔 脉细数或脉微欲绝 治当回阳救阴 益气复脉方用参附汤合生脉散加味 人参 白术 制附片 干姜 麦冬 五味子 丹参 黄芪 茯苓 炙甘草 临床上治疗45例PF患者 取得了满意的疗效 心肺气虚血瘀型和气阴两虚血脉瘀阻型多属于亚急型患者 共25例 在益气养阴扶正的同时适量使用活血化瘀药物是控制病情的关键 经治疗患者血液流变学 肺功能 血气等均有改善 该病后期肺功能降低 从 型呼吸衰竭向 型呼吸衰竭发展 以致右心及全心衰竭 此阶段的辨证治疗可以明显改善临床症状 延缓病情发展 但患者体质衰弱 极易感受外邪使病情突变而死亡 中医治疗肺纤维化 二 1风热闭肺型临床表现 胸闷气短 呼吸急促 动则加重 干咳少痰 恶寒 或发热 汗出不畅 周身肌肉 关节酸痛 舌质暗红苔白或白腻 脉浮数 治法 祛风除闭 清热凉血方药 消风散加减药物 荆芥10克防风10克生石膏30克知母12克牛蒡子10克当归12克生地15克蝉脱10克苍术10克桔梗10克杏仁10克僵蚕10克紫菀15克甘草10克 中医治疗肺纤维化 二 在本病的发展过程中 常可见到外感病的表现或反复感受外邪而使病情加重 在急性加重期 病人常表现为发热 呼吸急促 无汗 恶寒等 得汗后 呼吸困难会明显减轻 因此汗法是治疗本病的有效方法 并有待进一步研究 验证 我们认为导致本病的邪气以风热为主 兼挟湿邪 消风散合祛风 清热 除湿 凉血养血为一方 正与本病病机相合 痰粘不易咯出的 加浙贝母12克 咳嗽重者加百部 白前10克 中医治疗肺纤维化 二 2湿热郁肺型临床表现 胸闷气短 动则加重 干咳无痰 恶寒 或发热 咽痛 周身肌肉 关节酸痛沉重 头晕 不思饮食 舌质暗红苔白腻或黄腻 脉濡数或滑数 治法 除湿清热 宣肺开郁方药 甘露消毒丹加减药物 通草10克滑石15克霍香10克茵陈15克菖蒲10克连翘10克薄荷10克射干10克黄芩10克浙贝母10克白蔻仁10克桔梗10克杏仁10克前胡10克芦根10克生苡仁30克 中医治疗肺纤维化 二 除了气短 呼吸困难 干咳是本病的另一个主要症状 但干咳未必就是阴虚 无痰未必就要润泽 本病常可见到干咳不已 却同时伴有舌苔厚腻以及湿热的其他表现 治疗可用甘露消毒丹加味以化湿清热 开肺气之郁闭 已故名老中医刘渡舟教授常用本方治疗湿热闭肺之干咳 应用本方时可加麻黄10克以宣通肺气 不发热而胸闷重者 可去薄荷 连翘加郁金12克 中医治疗肺纤维化 二 3气滞痰阻型临床表现 胸闷胁胀 甚则疼痛 短气 动则加重 干咳少痰 口干苦 头晕 舌质暗红苔白或白腻 脉弦滑 治法 理气开郁 化痰除饮方药 四逆散合茯苓杏仁甘草汤加减药物 柴胡15克枳实10克赤白芍各10克茯苓20克杏仁10克半夏15克旋覆花10克苏子10克青黛10克海蛤壳15克鸡血藤30克甘草10克 中医治疗肺纤维化 二 短气有实有虚 实证当中以气滞 痰饮为多见 肝主一身之气 郁则胸胁胀满疼痛 上逆冲肺 则呛咳不已 喘息气短 气郁则痰饮内留 短气日重 故以四逆散疏其血气 令其条达 茯苓杏仁甘草汤化痰饮 佐以旋覆花 苏子 半夏降气化痰 黛蛤散清肝止咳 肝藏血而主疏泄 若肝气抑则血行不畅 故加鸡血藤养血柔筋通络以治肺络之瘀闭 中医治疗肺纤维化 二 4燥热伤肺型临床表现 胸闷气短 动则加重 干咳少痰 甚则痰中带血 口干渴 咽干鼻燥 大便秘结 舌红苔少或黄燥少津 脉弦细数 治法 益气养阴 清肺润燥方药 清燥救肺汤加减药物 人参10克生石膏10克桑叶10克沙参15克麦冬15克生地15克杏仁10克枇杷叶10克青黛10克海蛤壳15克丹参10克阿胶10克川贝10克甘草10克 中医治疗肺纤维化 二 燥热之因 或由于外感风温热邪 损伤阴津 或由内伤痰火 灼伤阴液 燥热盛者 酌加知母 天花粉 鱼腥草等清肺之品 阴液伤者 酌加天冬 石斛 玉竹 玄参等润肺养阴 或选用百合固金汤加减 中医治疗肺纤维化 二 5气虚血瘀型临床表现 呼吸困难 气短 动则加重 干咳少痰 甚则无痰 口干不欲饮 唇甲青紫 舌质暗红有瘀斑 苔白腻 脉沉细而涩或弦滑 治法 益气活血 化瘀软坚方药 补阳还五汤加减药物 生黄芪30克桂枝12克赤芍15克桃仁10克红花10克当归15克川芎15克地龙10克鳖甲12克穿山甲10克 中医治疗肺纤维化 二 肺间质纤维化往往于早期即可见到瘀血症状 大量文献证实活血化瘀法是治疗本病的有效方法 川芎嗪 丹参 当归以及活血化瘀方剂治疗本病也屡见报道 但我们认为瘀血症是病变的结果 而非原因 肝郁气滞 燥热伤阴 气虚推动无力是瘀血症产生的原因 故于气虚血瘀证的治疗仿王清任补阳还五之法 重用生黄芪大补元气为君 气虚极重者可用至60克 辅以活血化瘀 另外 尚可加用鳖甲 牡蛎等散结软坚 中医治疗肺纤维化 二 6肺肾两虚 痰瘀内阻型临床表现 胸闷胁胀 短气 动则加重 干咳痰少 口燥咽干 心悸乏力 肢肿 唇甲紫暗 头晕目眩 舌质暗红苔白或白腻 脉沉细 治法 补肺益肾 活血利水方药 生脉饮合六味地黄丸加减药物 熟地30克山萸肉15克山药15克丹皮12克茯苓12克泽泻12克牛膝15克三棱10克莪术10克人参10克麦冬30克五味子10克 中医治疗肺纤维化 二 肾气亏虚是本病产生的一个重要原因 肺间质纤维化 尤其是IPF多发于50岁以上人群 此时正值 七七 八八 之期 肝肾亏虚 不能纳气归根于肾 水虚无以生金 故见气短 呼吸困难之症 阴虚者治以麦味地黄丸法 阳虚者以肾气丸为法 中医其它治疗 拔罐疗法肺纤维化拔罐时一般选用胸背部皮肤 以背部脊柱两侧为拔罐的常用部位 操作时一手执罐 玻璃罐 竹罐 陶瓷罐均可 另一手用夹子夹住占燃的酒精棉球 棉球不要太湿 以免滴下酒精烫伤皮肤 向罐内迅速旋转1 2圈 取出 执罐之手速将罐扣在穴位或选择的部位皮肤上 放置10 15分钟 夏季不要超过10分钟 然后用指甲紧贴皮肤 扣着罐边 将其慢慢揭开取下 注意拔罐时不要使患者受冷受风 在前次拔罐处出现的皮肤瘀血现象尚未消退之前 不宜在原处再拔罐 中医其它治疗 穴位注射疗法肺纤维化的穴位注射疗法常选用的穴位有肺俞 膈俞 心俞 列缺 膏肓俞 曲池等 根据选定的穴位及药物用量的不同 选择合适的注射器和针头 用注射器吸入药物 穴位行常规消毒后 将针快速刺入皮下 根据病情及部位的不同 采用斜刺或直刺 达一定深度后 使用提插手法 使之得气 得气后把注射器芯回抽 如无回血 即可将药物推入 推药的速度依病情 病人体质等定夺 注射完毕退针 用消毒干棉球稍压迫 中医其它治疗 穴位注射疗法穴位注射应严格遵守无菌操作规程 使用药物之前 要检查有无沉淀 变质 检查药物的有效期等 对所用药物的性质 作用 浓度 用量及副作用应充分掌握 两种以上药物混合使用时 须注意配伍禁忌 凡能引起过敏反应的药物 使用前必须作皮内过敏试验 阴性时方可注入 背部注射时不宜过深 以防止刺伤内脏 年老体弱者 注射部位及药量宜少 注意预防晕针 弯针 折针 一经出现 处理同毫针 中医其它治疗 离子导入疗法直流电药物离子导入法 亦称药物离子透入法 系通过直流电将药物离子带入人体内或局部 发挥局部治疗作用或整体调节作用的治疗方法 药物离子导入法具有多种药物的治疗作用 肺纤维化的离子导入 可促使肾上腺皮质激素分泌量增多 刺激肾上腺皮质的功能 从而起到脱敏 抗炎 抑制免疫 抑制纤维化的作用 近几年 根据先贤对 肺痹 的论述 通过对肺间质纤维化的临床特点 发生和发展规律的研究 并结合多年的治疗经验 认为气阴不足是肺纤维化形成的内因 风 湿 热邪侵袭为外因 内外合邪 肺络闭阻 最终形成肺痹之症 邪络闭阻 气阴不足是肺纤维化患者的基本病机 多年来 学者多把中 晚期肺纤维化归属于 肺痿 的范畴 治法以益气润肺活血为主 而重在补虚 根据患者肺之气血不通