IV期潜在可切除转移性结肠癌患者诊断与治疗

IV期潜在可切除转移性结肠癌患者的诊断与治疗 SACN OXA 17 06 4000eExp date 2018 12 病例介绍 患者 男性 67岁因 大便性状改变半年 入院患者半年前无明显诱因下出现大便性状改变 粪便稀薄 排便1 2次 日 伴有腹胀 偶有腹痛 多可自行缓解 胃纳稍差 半年内体重减轻3公斤既往体健 否认心脑血管 呼吸系统疾病 糖尿病等疾病肿瘤家族史 哥哥75岁死于结肠癌查体 ECOG1分 轻度贫血貌 皮肤巩膜无黄染 心律不齐 未及杂音 双肺听诊呼吸音清 未及罗音 浅表淋巴结未及明显肿大 腹软 脐周压痛 无反跳痛 未及明显包块 肝脾未及 移动性浊音阴性 双下肢不肿 肠鸣音4次 分 肛检未扪及明显肿块 实验室检查 血常规 WBC4 36 109 L HB105g L PLT416 109 L肝肾功能 电解质 凝血功能 正常范围内粪隐血试验 阳性肿瘤抗原 CEA315 4ug L 参考值范围 0 5ug L CA19931 6U ml 参考值范围 0 37U mL 辅助检查 结肠镜检查 距肛门口约60cm横结肠可见大小约2 5cm 1 8cm中心凹陷周边堤样隆起病变活检病理 横结肠 结肠管状腺癌 高分化基因检测 KRAS外显子2突变 BRAF NRAS PIK3CA无突变心电图正常胸部CT 未见明显病灶 辅助检查 腹部CT平扫 横结肠近脾区病变 浆膜面毛糙 病变周围可见肿大淋巴结 考虑结肠癌 肝脏多发低密度区 倾向转移 横结肠病灶 辅助检查 腹部CT平扫 横结肠近脾区病变 浆膜面毛糙 病变周围可见肿大淋巴结 考虑结肠癌 肝脏多发低密度区 倾向转移 肝转移病灶 腹部MRI 肝脏内见多发异常信号结节 增强扫描可见环形持续强化 大者位于右肝后叶 约5 7x5 1cm 余肝内散在T2WI FS高亮信号结节 界清 增强扫描未见强化 大者约3 4x3 3cm 辅助检查 T2WI fs DWI Gd DTPA 患者的术前诊断和临床分期 横结肠腺癌同时性肝转移 cT4aN1M1a IVa期 基于上述信息 针对该患者的结肠原发灶和肝转移灶考虑何种治疗策略 单选 初始可切除 可直接手术潜在可切除 需要转化治疗不可切除 姑息治疗 支持治疗 互动问题1 如何确定患者的治疗目标并制定相应的治疗策略 肝转移灶切除可显著改善生存 确诊肝转移12月内是否行肝切除显著影响预后 MorrisEJ etal BrJSurg 2010 97 7 1110 8 Wong etal AnnOncol2011 Zakaria etal AnnSurg20073 2015NCCN指南 结肠癌和直肠癌合定本 中文翻译版 判断肝转移瘤是否适合手术切除的标准在于保留足够正常肝储备功能的基础上是否能获得阴性的手术切缘3 mCRC的治疗目标取决于患者评估的结果 结直肠癌肝转移可切除的定义 NordlingerB Annalsofoncology 2009 初始不可切除结肠癌肝转移的转化性化疗 定义潜在不可切除的结直肠癌肝转移患者 通过化疗 使肿瘤缩小 降期 不可切除的转移性病灶转化为可切除从而提高根治性切除率 使患者获得潜在治愈的可能性 这种化疗被称为 转化性化疗 原则高效 肿瘤快速退缩至可切除低毒 无 较少肝毒性 不干扰手术 不干扰肝脏组织再生 MDT综合治疗以实现患者获益最大化 Healthcareservicesforbowel colorectal cancerfromNHSwebsite 更好的诊疗及生存预后 增进治疗决策的一致性更好的可持续性 互相协作及性价比最优化标准的诊治决策 患者随访及支持 患者的可切除性评价 原发灶 可切除转移灶 潜在可切除 如何选择具体的治疗方案 以达到有效转化 争取根治手术 FolprechtG etal AnnOncol2005 16 1311 9 肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的反应率呈正相关反应率率越高 获得手术切除率也越高 患者获得治愈的可能性也越高 转化性治疗的反应率与切除率成正相关 Venook12 Saltz1 Goldberg3 Saltz6 Bokemeyer7 Saltz1 Douillard2 Hurwitz4 Falcone5 Douillard2 Douillard9 VanCutsem8 Falcone11 Heinemann10 0 10 20 25 OS 月 15 5 30 35 40 FOLFIRI 贝伐珠单抗TRIBE 25 8 5 FU LV推注 12 6 FOLFOX 19 5 FOLFOX 贝伐珠单抗NO16966 21 2 FOLFOX 西妥昔单抗OPUS 22 8 IFL 14 8 5 FU LV静注 14 1 IFL 贝伐珠单抗AVF2107g 20 3 FOLFOXIRI意大利GONO研究 22 6 FOLFIRI 17 4 FOLFOX 帕尼单抗PRIME 23 9 FOLFIRI 西妥昔单抗CRYSTAL 23 5 化疗 西妥昔单抗CALGB FOLFIRI 贝伐珠单抗FIRE 3 25 0 FOLFIRI 西妥昔单抗FIRE 3 28 7 FOLFOXIRI 贝伐珠单抗TRIBE 31 0 化疗 贝伐珠单抗CALGB 29 0 29 9 靶向治疗组 化疗组 KRAS野生型肿瘤 注 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究 过去20年间 随着新药问世以及治疗策略的多样化 晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月13 1 SaltzLB etal NEnglJMed2000 343 905 914 2 DouillardJY etal Lancet2000 355 1041 1047 3 GoldbergRM etal JClinOncol2004 22 23 30 4 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 2342 5 FalconeA etal JClinOncol2007 25 1670 1676 6 SaltzLB etal JClinOncol2008 26 2013 2019 7 BokemeyerC etal AnnOncol2011 22 1535 1546 8 VanCutsemE etal JClinOncol2011 29 2011 2019 9 DouillardJY etal 2011ASCOAbstract3510 10 HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 11 FalconeA etal 2013ASCOAbstract3505 12 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 13 AprileG etal WorldJGastroenterol2013 19 46 8474 8488 在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期 不可切除mCRC的治疗原则 同时性仅有肝或肺转移的结肠癌患者首选化疗 靶向治疗 NCCNcoloncancerguideline2017V1 初始治疗不可切除的同时性仅有肝和 或肺转移 后续治疗 多学科诊疗意见 横结肠癌多发肝转移KRAS突变型原发灶 可切除转移灶 潜在可切除ECOG 1分 转化治疗 mFOLFOX6 贝伐珠单抗每2周重复 每2周期评价疗效 体力状态评估 患者诊疗经过 化疗联合靶向治疗奥沙利铂85mg m2静脉输注2h d1LV400mg m2静脉输注2h d15 Fu400mg m2静脉推注d1 然后1200mg m2持续静脉输注 总量2400mg m2 输注46 48小时 贝伐珠单抗5mg kg静脉输注1h d1 奥沙利铂前给药每2周重复 每2个周期评价疗效 共6个周期不良反应I度白细胞减少症 I度血小板减少症 I度外周神经毒性II度恶心 I度呕吐 II度高血压 6周期转化治疗后疗效评价 肿瘤抗原CEA变化情况 肝转移病灶 6周期转化治疗后疗效评价 6周期转化治疗后疗效评价 总体评价疗效 PR 转化治疗后 转化治疗前 横结肠病灶 基于上述信息 患者6周期转化治疗后 肝转移病灶缩小 PR 您觉得下一步的治疗方案 单选 继续目前方案治疗更换化疗方案手术治疗 互动问题2 如何选择下一步治疗方案 转化为可切除病灶的评估 NCCNcoloncancerguideline2017V1 6周期转化治疗后多学科诊疗意见 手术治疗 同期行结肠原发灶 肝转移灶切除 原发灶可根治性切除肝转移灶缩小 现最大者2 7 2 1cm 所有病灶均可R0切除剩余肝脏能维持足够功能无肝外不可切除病灶 手术治疗及术后病理 末次转化治疗结束3周后 同期行横结肠切除术 肝多发转移瘤切除术 肝转移瘤射频消融术术后病理 横结肠 结肠壁内可见少许中分化腺癌残存 可见神经侵犯 未见脉管瘤栓及肌壁外静脉侵犯 残存肿瘤大小1 1 1 0 5cm 主要侵达深肌层 小灶侵透肌层达浆膜下 TRG2级 中度治疗反应 上 下切缘未见癌区域淋巴结未见转移癌 0 14 肠壁淋巴结0 4 肠系膜淋巴结0 10肝转移灶 转移性腺癌 均累及肝被膜 肿瘤细胞中度退变 伴中央大片坏死 慢性炎细胞浸润及纤维化 TRG3级 中度治疗反应 免疫组化 BRAF V600E MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 如何制定患者术后的治疗和随访计划 术后治疗方案 治疗计划 方案 mFOLFOX Bev疗程 每2周一次 共6个周期不良反应及处理 治疗2周期后 患者出现手足麻木 精细动作受限 但不影响日常活动 持续2周未能缓解 奥沙利铂减量至65mg m2 再行原方案治疗1个周期后出现指端疼痛感 影响日程活动 遂停用奥沙利铂 5Fu单药治疗 并予以密切随访 奥沙利铂神经毒性的分级剂量调整策略 下个化疗周期开始前没缓解 或许是由遇冷引起 术后随访 病史和体检 每3 6个月1次 共2年 然后每6个月1次 总共5年CEA检测 头2年每3 6个月1次 然后每6个月1次 共3 5年胸 腹 盆腔CT 每3 6个月1次 持续2年 然后每6 12个月1次 总共5年1年内进行结肠镜检查 如果术前因肿瘤梗阻无法行全结肠镜检查 术后3 6个月检查若发现进展期腺瘤 需在1年内复查若未