个体化药物治疗实践与展望

个体化药物治疗实践与展望 PracticeandProspectofIndividualMedication 降压药的剂量范围 各类药物的有效率 药物治疗的个体差异 药物治疗的个体差异 基因型 药物治疗的个体差异 吸收 慢 快 受体 缺失 丰富 代谢 慢速 中等 快速 超快速 排泄 缓慢 正常 药物治疗的个体差异 相同的剂量不同的血浆浓度 药物治疗的个体差异 个体化药物治疗IndividualMedication PersonalizedMedicine 为每位患者进行单独的检查和诊断 并根据患者个体情况制定针对性的治疗方案首先利用基因组技术来获得病人的基因组信息 根据病人的遗传特性制定个性化治疗方案 治疗药物浓度监测 药物基因组学 治疗药物监测 TherapeuticDrugMonitoring TDM 在药动学原理的指导下 应用分析技术测定患者治疗用药的血或其他体液浓度 拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案 包括药物剂量 给药间期和给药途径 从而达到用药个体化 个体化药物治疗 TDM 个体化药物治疗 TDM 治疗药物监测药物分类 个体化药物治疗 TDM 个体化药物治疗 TDM 个体化药物治疗 TDM 个体化药物治疗 TDM 抗癫痫药物血药浓度监测 1 Wei chongDong Zhi qingZhang Xin huiJiang etal Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring EurJPharmSci 2012Nov28 48 1 2 332 3382 刘焕龙 张志清 王淑梅 等 高效液相色谱法测定全血中环孢素A的浓度 河北医药 2012 34 20 3155 31563 何文娟 李敬轩 张志清 等 反相高效液相色谱法同时测定4种抗癫痫药物的血药浓度 抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测 万古霉素 去甲万古霉素 静滴结束1 2小时后血中浓度为25 40 g mL 最低血药浓度不要超过10 g mL 超过30 g mL可出现肾 听力损害等副作用 不良反应 抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测 血药浓度监测 有效控制全身感染防止出现不良反应 脑脊液药物浓度监测 神经外科手术后感染其他原因中枢感染尤其MRSA药动学脑膜炎时能渗透进入脑脊液问题静脉滴注给药后 能否达到MIC鞘内给药剂量及安全性 万古霉素 去甲万古霉素 抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测 董维冲1 何文娟2 李芳婷1 万永占1 张志清1 HPLC法测定人脑脊液中万古霉素和去甲万古霉素的浓度 万古霉素 去甲万古霉素 抗癫痫药物血药浓度监测 游离药物浓度监测 抗癫痫药物血药浓度监测 1 Wei chongDong Zhi qingZhang Xin huiJiang Yu gangSun YeJiang Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring EurJPharmSci 2012Nov28 48 1 2 332 338 游离药物浓度与血浆药物总浓度不相关 Fig 6ThecorrelationbetweenfreeconcentrationandtotalconcentrationofVPAintwentyclinicalplasmasamples 抗癫痫药物血药浓度监测 1 Wei chongDong Zhi qingZhang Xin huiJiang Yu gangSun YeJiang Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring EurJPharmSci 2012Nov28 48 1 2 332 338 血浆蛋白结合率与血浆药物总浓度不相关 Fig 5Therelationshipofproteinbindingratio PB withthetotalconcentrationofVPAintwentyclinicalplasmasamples 抗癫痫药物血药浓度监测 1 Wei chongDong Zhi qingZhang Xin huiJiang Yu gangSun YeJiang Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring EurJPharmSci 2012Nov28 48 1 2 332 338 20例丙戊酸钠临床血浆样本总浓度和游离浓度分析结果 不同个体血浆蛋白结合率差异明显 人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划 humangenomeproject HGP 识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列 药物基因组学 1957 1959 1990 2003 2003至今 美国Motulsky药酶的遗传缺陷理论 1960 1990 德国Vogel提出 遗传药理学 概念 药物代谢酶多态性 为研究主体 国际人类基因组计划 HGP 后基因组 时代 形成一门实验科学 1997 药物基因组学 PGx 1997 1959 药物基因组学 遗传分析 疾病遗传 疾病预测 诊断 药物反应与差异 罕见疾病 因果基因 常见复杂疾病 易感基因 对疾病的新的认识和未来医学干预 最适药物反应 药物代谢和作用基因 药物安全性有效性的SNP谱 基因组 疾病基因组学 GWAS 药物基因组学 PGx 药物基因组学 基因检测能给我们带来什么 药物基因组学 药物基因组学 CYP450主要存在于肝微粒体中 它的活性决定药物的代谢速率 与药物的清除率有着直接关系CYP450酶系的基因主要有CYP1 CYP2 CYP3三家族 有几种重要的P450酶 肝微粒体酶与药物代谢 A 老年人用药经P450酶代谢比例 B P450酶的不同亚型 2 TheAAPSJournal2006 8 1 Article12 1 GeriatrNurs 2010Sep Oct 31 5 385 7 63 P450酶 CYP3A4 CYP2C9 其它亚型 CYP2C19 肝微粒体酶与药物代谢 氯吡格雷的个体化药物治疗 前体药在肝脏中经氧化 水解生成活性代谢产物 才能在体内发挥药理作用肝脏转化主要通过细胞色素P450 CYP 调节 起主要调节作用的同工酶是CYP3A4和2B6 另外CYP2C19 1A 1A2也有一定的调节作用 氯吡格雷的活化 CYP3A4抑制剂与诱导剂的影响 肝脏药物酶诱导剂和抑制剂 CYP2C19多态性 氯吡格雷反应多样性 我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比 出血事件 缺血事件 有效 CYP2C19多态性 氯吡格雷反应多样性 CYP2C19基因型的CYP2C19 2和CYP2C19 3为突变基因 氯吡格雷代谢能力降低 转化成活化型比例减少 抗血小板功能降低 肝脏药物酶代谢途径 氯吡格雷vs PPI 在取得进一步信息之前 FDA推荐如下 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者 卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI 包括OTC奥美拉唑 治疗的必要性 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI 包括OTC奥美拉唑 应向其卫生保健人员咨询 FDA早期通报推荐 各国发布的药物基因组学相关规范 温家根等中国药理学通报2013 29 4 个体化药物治疗实践 遗传药理学主要国际组织 温家根等中国药理学通报2013 29 4 个体化药物治疗实践 FDA批准约70种药物说明书上标注 药物基因学 信息 郭建曼 郭瑞臣等 药学研究 2013 32 7 373 378 个体化药物治疗实践 1受体基因突变药物剂量调整 个体化药物治疗实践 个体化药物治疗实践 突变基因与化疗药物 突变基因与化疗药物 个体化药物治疗实践 肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测 个体化药物治疗实践 药学部开展药物基因检测 20 89家 数据来源 全国第二批申报临床药学重点专科89家医院 个体化药物治疗实践 个体化药物治疗实践 数据来源 全国第二批申报临床药学重点专科89家医院 药学部开展药物基因检测 20 89家 医院药学主要研究方向排序 数据来源 全国第二批申报临床药学重点专科89家医院 个体化药物治疗实践 计算剂量 预测疗效 制定个体化给药方案 收集患者信息 观察 回访 临床药师 药物相关基因型分析检测 工程师技师 药师的职业定位 个体化药物治疗实践 预估毒副作用 Collinsetal Nature4 24 03 展望 Collinsetal Nature4 24 03 展望 我的医疗选择 安吉丽娜 朱莉致纽约时报的信时间 2013年5月14日内容 Icarrya faulty gene BRCA1 whichsharplyincreasesmyriskofdevelopingbreastcancerandovariancancer 我是BRCA1基因携带者 这种基因存在着缺陷 会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高 thedecisiontohaveamastectomywasnoteasy ButitisoneIamveryhappythatImade Mychancesofdevelopingbreastcancerhavedroppedfrom87percenttounder5percent 做出接受乳房切除手术这一决定并非易事 然而 我很高兴自己做出了这样的决定 现在 我的乳腺癌发病率已经从87 降至5 以下 基因检测用于疾病预防 朱莉效应 在美国 有将近15 的人群都知道 基因检测 这项服务的存在 美国每年进行此类检测的就有400万 500万人 展望 乔布斯的抗癌历程 2003 2011年抗癌治疗8年胰腺癌 癌症之王1年死亡率80 曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序 指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗