阿莫西林胶囊一致性评价方案.doc

1.1.通用名：阿莫西林1.2.英文名：Amoxicillin1.3.化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物1.4.结构式：1.5.分子式：C16H19N3O5S3H2O1.6.分子量：419.451.7.CAS登记号：26787-78-01.8.剂型和规格：胶囊剂，0.25g。2.品种简介阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用较后者强而迅速，但不能用于脑膜炎的治疗。半衰期约为61.3分钟。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全 ，除对志贺菌效果较氨苄西林差以外，其余效果相似。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，现在常与克拉维酸合用制成分散片。阿莫西林于1972年在英国上市，由Beecham制药厂（隶属于GSK）开发；美国在1974年上市，申请人GLAXOSMITHKLINE；日本最早在1975年上市。3.适应症、推荐剂量和治疗窗阿莫西林适用于敏感菌（不产内酰胺酶菌株）所致的下列感染：1溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。2大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致。口服。1.成人一次0.5g，每68小时1次，一日剂量不超过4g。2.小儿一日剂量按体重2040mg/kg，每8小时1次；3.3个月以下婴儿一日剂量按体重30mg/kg，每12小时1次。4.肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为1030ml/分钟的患者每12小时0.250.5g；内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.250.5g。4.理化性质4.1.关键理化信息理化项目性质描述性状本品为白色或类白色结晶性粉末溶解度本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。 在各溶出介质中的溶解度（37）：pH1.2：26.6mg/mlpH4.0：3.3mg/mlpH 6.8：4.3mg/ml水：3.1mg/ml熔点約195 （分解）比旋度+290至+315解离常数（pKa）pKa1= 2.6（针对羧基，采用滴定法测定）pKa2= 7.3（针对氨基，采用滴定法测定）pKa3= 9.7（针对苯酚的醇羟基，采用滴定法测定）酸碱度3.5-5.5立体结构有立体构型引湿性略有引湿性晶型有多晶型溶剂化物、水合物三水合物4.2.在各种溶出介质中的溶解度及稳定性水：未测定。在各pH值溶出介质中：在pH1.2的溶出介质中1小时降解11%，2小时降解21%。在弱酸性中性溶出介质中稳定。光：未测定。5.BCS分类检索BCS- database 数据库，阿莫西林属于BSC分类4类（难溶解-难渗透型药物），检索报告见下表。Compound:AmoxicillinCAS:26787-78-0Category:Anti-infective AgentsSubcategory:Antibiotics (Penicillins)Formula:C16 H19 N3 O5 SMolecular Weight:365.4SMILES:HC12SC(C)(C)CH(N1C(=O)CH2NC(=O)CH(N)C1=CC=C(O)C=C1)C(O)=OpKa:2.4, 9.6Lowest Solubility (mg/ml):1.0Human Permeability (x 104cm/s):0.3MeasuredLOWPermeabilitycLogP (BioLoom 5.0):-1.87logP:0.87Country List:Minimum Dose (mg)Maximum Dose (mg)Do (min)*Do (max)*SolubilityBCS Class (Human)KOR250.0500.01.02.0LOW*Class IV*WHO250.0500.01.02.0LOW*Class IV*SP125.01000.00.54.0LOW*Class IV*US125.0875.00.53.5LOW*Class IV*UK250.0625.01.02.5LOW*Class IV*另外，根据该品种溶解性情况，有文献报道BSC分类为1/3类。6.国内外上市和参比制剂情况6.1.国内外上市情况6.1.1.国产上市目前国内批准上市的阿莫西林胶囊生产文号共有269个，规格有125mg、250mg和500mg。6.1.2.进口上市阿莫西林胶囊进口规格有0.25g，商品名：阿莫仙，厂家联邦制药；另有香港澳美制药进口，规格有0.25g和0.5g，商品名：阿莫灵。6.1.3.美国上市情况FDA批准阿莫西林胶囊的时间在1982年之前，阿莫西林胶囊规格有250mg和500mg，可以作为RLD的是规格500mg厂家为TEVA PHARMACEUTICALS USA INC；根据FDA批准的说明书，阿莫西林胶囊规格250mg内容物为：一水乳糖，硬脂酸镁；6.1.4欧洲上市情况阿莫西林胶囊规格有250mg和500mg，厂家为GlaxoSmithKline UK，另有其他厂家仿制。6.1.5.日本上市情况协和发酵株式会社的阿莫西林胶囊规格为125mg和250mg，1975年上市；武田制药的阿莫西林胶囊规格为125mg和250mg，1976年上市；其他还有多家获得阿莫西林胶囊的上市许可。6.2.参比制剂原研厂家在FDA的阿莫西林胶囊已经退市，目前FDA的胶囊参比制剂为TEVA公司的500mg阿莫西林胶囊，可选择250mg作为参比制剂；也可选择欧盟GlaxoSmithKline UK上市的阿莫西林胶囊规格有250mg做为参比制剂，需办理参比制剂备案工作和一次性进口三批参比制剂工作。7. 阿莫西林胶囊药学研究情况7.1. 制剂处方名称规格处方商品名及生产厂家（国别）胶囊0.25g、0.5g内容物：一水乳糖，硬脂酸镁；梯瓦，FDA上市胶囊0.25g、0.5g硬脂酸镁；胶囊囊壳：明胶，赤藓红（E127），二氧化钛（E171），靛蓝（e132），黄氧化铁（E172）Amoxil，GSK（英国和爱尔兰上市）7.2. 溶出度测定名称标准来源溶出介质溶出方法介质体积取样点限度胶囊CP2015水100r/min、篮法900ml45min80%USP36水（0.25g规格）100r/min、篮法900ml60min80%水（0.5g规格）75r/min、桨法900ml60min80%水100r/min、篮法900ml90min80%JP16水100r/min、桨法900ml60min75%250mg胶囊的溶出曲线参考（PMDA）：7.3. 有关物质情况各国药典标准名称药典杂质的限度阿莫西林Ch.P2015单个杂质1.0%；总杂质3.0%；聚合物0.15%。JP16单个杂质1.0%BP2013/EP8.0单个杂质1.0%，杂质见下表USP36单个杂质1.0%总杂质5.0%。阿莫西林胶囊Ch.P2015单个杂质1.0%；总杂质5.0%。BP2013最大单个杂质1.5%；其他单个杂质1.0%；超过1.0%的杂质不得多于1个。USP36未控制JP16单个杂质1.0%。7.4.稳定性考察 根据稳定性指导原则，同步比较参比制剂和自制胶囊的稳定性情况，主要内容为影响因素实验（5天、10天和30天），加速稳定性实验（1、2、3和6个月）和长期稳定性实验。考察指标为性状、溶出度、晶型、有关物质、聚合物和含量。8、生物等效实验参考FDA阿莫西林胶囊BE指导原则进行一下实验，具体内容如下：有效成分:阿莫西林剂型/给药途径:胶囊/口服推荐的研究方案:2个1研究类型：空腹生物等效性试验试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验给药剂量：500 mg受 试 者：健康男性和非孕女性，一般人群。附注：2 研究类型：餐后生物等效性试验试验设计：单次给药、双处理、双周期交叉体内试验给药剂量：500 mg受 试 者：健康男性和非孕女性,一般人群。附注：待测样品（在适当的生物体液中）：血浆中的阿莫西林生物等效性的基础（90% CI可信区间）：阿莫西林体内试验的豁免请求