NSAID相关性胃肠粘膜损伤防治

非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗 消化内科 肿瘤 外科 血管 NSAIDS 风湿 呼吸 心内 目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科 消化 神经 让阿司匹林更广泛地服务于大众 美国迈阿密大学Hennekens教授 NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用 Frilling 未使用的重要原因担心其不良反应 风险 效益 每5000例接受阿司匹林治疗的患者中 会出现1例呕血病例 但阿司匹林每治疗1000例患者 每年就会阻止19例严重血管事件的发生 弊 利 主要副作用 糜烂性食道炎 食道溃疡 糜烂性胃炎 半数内镜下 消化性溃疡 10 25 上消化道出血 1 2 8 糜烂性食道炎及溃疡形成 9 糜烂性胃炎及溃疡形成 致病机制 NSAID对胃粘膜的损伤机制 局部作用 渗透到粘膜上皮细胞内系统作用 花生四烯酸 前列腺素 COX 生理 病理炎症 1 2 阿斯匹林 NASID损害的局部作用 胃内pH 2 5 非离子化NASID 离子化NASID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H 反弥散 黏膜损害 NSAID损害的系统作用 NASID 微血管损害COX1 前列腺素合成 中性粒细胞黏附 黏液 表面磷脂 上皮修复 HCO3分泌微血管缺血 胃黏膜血流量 自由基增加 黏膜损害 NSAIDs 胃粘膜损伤 临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛15 36 以并发症起病58 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48 PU以胃溃疡为多 潜在的致命性出血性溃疡 NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素 服用NSAID者增加4 6倍胃肠道损伤的风险 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 用药时间好发阶段 治疗最初的3个月 1月内危险指数9 8 且剂量依赖性 1月危险指数2 8长期使用发生率增加 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 2 剂型胃肠外给药 肌注 肛栓剂 肠溶Aspirin片剂 剂型并不能改变其胃粘膜损害危险 争议 剂量增加是否加重不良反应 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 3 剂量剂量与危险指数正相关高剂量 倍常规剂量 风险增加低剂量Aspirin也可发生 低剂量Aspirin的安全性 观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者低剂量75 225mg d平均随访45月 上消化道出血住院41例 4 5 危险因素有PU或UGI出血史 RR3 1 Aspirin剂量 100mg d RR1 8 安全因素同时服用抑酸药 RR0 22 同时服用硝酸盐类药物 RR0 73 SerranoP etal AlimentPharmacolTher2002 16 1945 53 Weiletal1995 Aspirin aloneorwithanotherNSAID increasestheriskofupperGIcomplications NSAIDs 胃粘膜损伤风险 NSAID药物种类非选择性吲哚美辛 布洛芬 Aspirin有选择性美洛西康 尼美舒利高选择性COX 2抑制剂昔布类 非选择性NSAIDs发生GI损伤风险 AnnRheumDis2004 637 59 COX 2抑制剂 随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加 罗非昔布 塞来昔布 心肌梗塞 血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 Hp与NSAID相互独立的危险因子 两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性 6 13倍 根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处 但不足以预防其相关溃疡病复发 怎样预防副作用 患者一定要用吗 心内医生 消化医生 预防NSAIDs的副作用 攻击因子胃酸 胃蛋白酶幽门螺杆菌感染NSAID吸烟 防御因子粘液 碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流前列腺素上皮细胞新生 攻击因子增强 防御因子减弱 攻击因子增强 防御因子减弱 格言无酸便无溃疡 无酸 无Hp 便无溃疡 NSAID溃疡 消化性溃疡病因认识的演变 胃酸在NSAID引起的损伤起主要作用因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键 有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要 1 胃粘膜保护剂 米索前列醇2 抑酸剂 PPI及H2R拮抗剂3 根除HP4 COX2抑制剂替代NSAIDs 常用抑酸药 H2 受体拮抗剂 H2RA Histamine 2ReceptorAntagonists 西米替丁 雷尼替丁法莫替丁 尼扎替丁 质子泵抑制剂 PPI ProtonPumpInhibitors 奥美拉唑 兰嗦拉唑爱索镁拉唑泮妥拉唑 拉贝拉唑 传统NSAIDs和COX 2抑制剂比较 传统NSAIDs抗炎镇痛效果好经济NSAIDs相关性GI病风险增加心血管事件降低NSAIDs对心血管有保护作用 选择性COX 2抑制剂存在相关性GI风险下降抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs心血管事件风险增加价格昂贵 用在高危组 1 立即停用NSAID 常规剂量及疗程PPi 2 情况不允许可换用特异性COX2抑制剂 3 不能停用NSAID 常规选用PPi H2R效果差 4 同时检测HP 并根除 5 溃疡愈合后 如不能停用NSAID 常规选用PPi或米索前列醇 NSAID溃疡的预防 长期NSAID争议PPI预防 长期用NSAID的溃疡高危人群 既往溃疡病史 同时用抗凝药或激素高龄或严重伴随病常规选用PPi或米索前列醇 其他药物效果差 不推荐使用 已明确的 Seager Hawkey2001 1 非选择性 COX1 COX2抑制作用2 COX2选择性抑制剂 吡洛昔康等 但并未减低出血3 COX2特异性抑制剂 Celecoxib Rorecoxib阿司匹林对心脑血管的预防作用 主要为COX1的抑制 不能被更安全的COX2选择性抑制剂替代 NSAIDS NSAIDs致下消化道粘膜损伤 心内医生重视不够 消化医生重视不够 NSAID常常可以导致下消化道的溃疡 狭窄 结肠炎和加重炎症性肠病 主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现 常发生于右侧大肠NSAID对大肠有利有弊 它可以降低肠癌的发生率 促进结肠息肉萎缩如果停用药物可以使溃疡修复 41例胶囊内镜研究 21例NSAID使用者小肠溃疡71 对照组10 在一项调查研究中 15例长期服用NSAID有47 患有小肠溃疡 在一项大于700例的研究中 有8 4 的患者存在小肠溃疡 对照组0 6 p 0 01 长期用药易发生 其机制不明 但是前列腺素的抑制将不是主要原因 药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制 出血的机制主要还是缘于抗凝机制 通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制 NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体 细胞能量耗竭 大量自由基产生破坏细胞间结构完整性 肠道粘膜通透性增加黏膜屏障受损 NSAIDs 小肠粘膜损伤 小肠溃疡小肠出血蛋白质丢失性肠病回肠吸收功能障碍 肠通透性升高 服用NSAIDs患者 胃镜检查未发现胃黏膜损伤 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症 应注意是否存在NSAIDs相关性肠病 预防 COX2抑制剂 英国 8076例使用NSAIDs的患者随机双盲1年后下消出血消炎痛 0 9 COX2抑制剂0 41 ROFECOXIL NSAIDs相关性肠病的防治 停用NSAIDs症状和组织学改变可在几天内改善缺乏疗效确切药物和循证医学资料水杨酸制剂