专科药物交流——伏立康唑

2014 9 30 专科药物交流 真菌感染不容忽视 WHO统计 能引起人类疾病的真菌约有270余种 尤其是深部真菌 可侵袭心 肺 血液 胃肠等人体各个器官和系统 真菌感染已成为临床感染学中不可忽略的一部分 侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达17 5 而死亡率高达87 念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中排第4位 但死亡率高居第1位 侵袭性真菌感染威胁人类健康 2001 2010年法国侵袭性真菌感染发病趋势 2 1 MartinGS etal NEJM2003 348 1546 54 2 Bitar Lortholary Strat etal EmergInfectDis2014 20 1149 55 1979至2001年美国医院脓毒血症流行病学 1 剂型 德阳华康药业有限公司 丽珠集团丽珠制药厂 北京博康健基因科技 成都华神 亿邦制药 晋城海斯制药 辉瑞 第二代三唑类广谱抗真菌药物 伏立康唑 voriconazole VRC 化学结构 作用机制 麦角固醇是真菌保持细胞膜的结构完整和发挥膜相关蛋白功能所必需的重要成分 抗菌谱 对侵袭性曲霉属 耐氟康唑的念珠菌属 镰胞菌属 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌和新生隐球菌等均具有较好的抗菌活性 对毛霉菌等接合菌无效 儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 2009 IDSA曲霉病治疗指南 2008 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 2007 血液病 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准 2007 伏立康唑的药动学及生物利用度 组织穿透性强 可广泛渗透入机体组织 稳态浓度下的分布容积为4 6L Kg 1 ElterTetal IntJAntimicrobAgents 2006 28 262 265 2 CapitanoBetal AntimicrobAgentsChemother2006 50 1878 1880 静脉滴注和口服两种给药途径可以互换 一项由42位健康男性志愿者参加的随机 双盲 平行 安慰剂对照研究 PurkinsLetal AntimicrobiAgentsChemothe 2002 46 2546 2553 口服吸收迅速而完全 给药后1 2小时达血药峰浓度 口服后绝对生物利用率达96 静注7天后贯序口服给药 平均血浆谷浓度保持稳定 静脉滴注和口服两种给药途径可以互换 开放 随机 双向 交叉临床试验 研究对象 12例健康男性受试者 方法 口服伏立康唑200mgQ12h 6d 服用时分别给予食物和2h内禁食 中间间隔7d脱洗期 一 食物对伏立康唑药动学影响的研究 高脂早餐 脂肪含量约45克 低脂早餐 脂肪含量约9克 7 30 Plasmaconcentration versus timeprofilesofvoriconazole 标准午餐 13 00 高脂晚餐 脂肪含量约50 70克 低脂晚餐 脂肪含量约9克 18 00 19 10 开放 随机 双向 交叉临床试验 研究对象 20例健康受试者 二 CYP2C19基因型与伏立康唑药动学 静脉与口服400mg伏立康唑 不同CYP2C19基因型人群的药动学参数 给药方法 术后第一日静脉给予伏立康唑6mg kg 2h静脉滴注q12h 第二日立即口服200mgbid 持续用药3个月 采样时间 第二次静脉给药及口服最少5剂的0 0 5 1 1 5 2 4 6 8 和12h 研究对象 13例肺移植患者 三 肺移植患者生物利用度研究 Plasmaconcentration versus timeprofilesofvoriconazole Populationpharmacokineticanalysis 45 9 82 9 给药方法 移植术后立即口服或鼻饲200mgbid 采样时间 收集口服至少5剂 5 15剂 平均7剂 给药0 0 5 1 1 5 2 4 6 8 和12h的血样 研究对象 15例肝移植患者 四 肝移植患者伏立康唑药动学研究 Plasmaconcentration versus timeprofilesofvoriconazole 15例肝移植患者的血药浓度时间曲线 肝移植患者的平均血药浓度 肝移植患者的药动学变化 总清除率 表观分布容积以及吸收滞后时间随着术后时间而下降 手术7 后逐渐达稳定水平 采样时间 静脉滴注与口服给药0 0 5 1 1 5 2 4 6 8 和12h的血样 研究对象 免疫力低下的儿童 中性粒细胞减少症或白血病 淋巴瘤 再生障碍性贫血 骨髓及造血干细胞移植者 免疫低下儿童的生物利用度 免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数 免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数 血液恶性肿瘤 中性粒细胞减少 0 5G L 35 实体器官移植 3 腹部手术 3 慢性肝病 3 慢性肺病 2 糖尿病 2 人免疫缺陷病毒感染 2 和开放的膝盖骨折 1 无基础疾病 4 研究对象 55例侵袭性真菌感染患者 成人侵袭性真菌感染患者伏立康唑药动学研究 1 肺移植患者伏立康唑的生物利用度显著的降低为45 9 但术后随着胃肠功能的恢复 生物利用度迅速上升 约7d达到最高水平82 9 肝移植患者的伏立康唑生物利用度较肺移植低 2 免疫低下儿童患者伏立康唑的生物利用度为66 成人侵袭性真菌感染患者的生物利用度为63 3 食物可降低伏立康唑生物利用度约22 4 小结 75 2 84 1 94 4 无统计学差异 伏立康唑的PK PD研究 根据药物PK PD制定治疗方案 PK PD理论是临床优化给药方案的重要依据 依据PK PD的抗真菌药物分类 AndesD AntimicrobAgentsChemother 2003 47 1179 1186 伏立康唑的PK PD参数 AUIC AndesD etal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2003Oct 47 5 3165 9 R2 82 R2 63 R2 75 播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型 给予伏立康唑24h后评估体内PK PD参数 T MIC AUC24h MIC及Peak MIC的关系 非线性回归分析表明 AUC MIC是最佳的疗效评估指标 一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究 伏立康唑PK PD参数与治疗目标 PK PD参数AUIC值 25 治疗有效率较低 25 有较好的疗效 32 疗效较佳 伏立康唑的预期PK PD参数AUIC值应在25以上 治疗有效率 CarolinaSerena Fe lixGilgado Marc etal AAC 2006 50 6 2240 43 伏立康唑对曲霉菌体外PK PD新模型 Al Saigh Elefanti Velegraki etal ACC 2012 10 5321 7 不同剂量伏立康唑PK PD参数PTA进行模拟 Al Saigh Elefanti Velegraki etal AntimicrobAgentsChemother 2012 56 10 5321 7 达标概率 PTA 表示不同给药方案达到PK PD参数目标值的概率 伏立康唑治疗曲霉菌PK PD目标值 Siopi Mavridou Mouton etal JAntimicrobChemother2014 69 1611 19 采取三种不同的标准方法对伏立康唑治疗曲霉菌药敏折点进行测试 并用蒙特卡洛模拟人类PK PD目标值及与毒性反应之间的关系 CLSI 美国临床实验室标准化协会EUCAST 欧洲药敏试验委员会MTS MIC测试条法 不同MIC的PK PD目标值与毒性反应关系 该体外模型fAUC12 MIC 24 7以往体内模型fAUC24 MIC 25 相差约2倍 但无统计学差异 IdentificationoffactorsinfluencingthepharmacokineticsofvoriconazoleandtheoptimizationofdosageregimensbasedonMonteCarlosimulationinpatientswithinvasivefungalinfections 侵袭性真菌感染患者伏立康给药方案优化 研究目的 评价伏立康唑在侵袭性真菌感染患者中群体药动学特征 寻找影响伏立康唑PK PD参数变化的因素 并对给药方案进行优化 研究方法 采用蒙特卡洛模拟法 MonteCadosimulation MCS 在患者人群中对6种给药方案进行了10000次模拟 MCS对给药方案的优化 PTA Probabilityoftargetattainment 表示给药方案对特定MIC达到AUIC 25的概率 大于90 的给药方案是治疗的合理选择 MCS对给药方案的优化 Table4 CFRvaluesforspecificdosageregimensfortreatingspecificmicroorganismswithatargetfAUC24 MIC 25 CFR cumulativefractionofresponse 表示MIC群体达到某一目标的累积反应分数 大于90 的给药方案是治疗的合理选择 总结与展望 伏立康唑呈时间依赖性 其PK PD参数为AUIC 预期目标值 25 CLSI 治疗曲霉菌感染200mg q12h iv或po的给药方案是有效 念珠菌感染则应选择200mg q12h iv或300mg q12h po的给药方案 近几年有关伏立康唑PK PD的研究较少 而新模型的开发将促进其研究的发展 当前的PK PD研究均以敏感菌为目标 侧重于疗效 而开展以突变菌为目标的MPCPK PD研究将对于防止耐药具有重要意义 参考文献 1 H J Johnson K Han B Capitano etal VoriconazolePharmacokineticsinLiverTransplantRecipients ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 852 9 2 K Han Capitano R Bies etal BioavailabilityandPopulationPharmacokineticsofVoriconazoleinLungTransplantRecipients ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 4424 313 ThomasJ Walsh TimothyDriscoll PeterA Milligan etal Pharmacokinetics Safety andTolerabilityofVoriconazoleinImmunocompromisedChildren ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 4116 23 4 LynnPurkins NolanWood DianeKleinermans etal Effectoffoodonthepharmacokineticsofmultiple doseoralvoriconazole BlackwellPublishingLtdBrJClinPharmacol 2003 17 23 5 InaScholz HeikeOberwittler Klaus DieterRiedel etal Pharmacokinetics metabolismandbioavailabilityofthetriazoleantifungalagentvoriconazoleinrelationtoCYP2C19genotype BJCP 2009 906 15 6 AndresPascual ChantalCsajka ThierryBuclin etal ChallengingRecommendedOralandIntravenousVoriconazoleDosesforImprovedEf cacyandSafety PopulationPharmacokinetics BasedAnalysisofAdultPatientsWithInvasiveFungalInfections MAJORARTICLE 2012 55 3 381 90 参考文献 1 Siopi Mavridou Mouton etal JAC 2014 69 1611 19 2 TaotaoWang SiyingChen JinyueSun etal JAC 2014 69 463 70 3 PingLiu Mould ACC 2014 58 4727 36 4 王陶陶 孙金钥 陈思颖等 中国药学杂志 2014 49 3 227 31 5 Hamada