交感神经系统与B-受体阻断剂

交感神经系统与 受体阻滞剂 概要 交感神经系统作用机制 受体和药理特点流行病学证据 受体阻滞剂在高血压治疗循证医学证据 受体阻滞剂在冠心病和慢性心衰循证医学证据2005ESC和AHA ACC慢性心衰指南2006中国专家共识倍他乐克缓释片中国研究结果和病例介绍 肥胖 高胰岛素血症 交感张力 结构性肥厚 应激 收缩力 心输出量 高血压 自动调节 外周阻力 内皮衍化因子 早期原发性高血压的致病因素 肾素 血管紧张素 II 肾上腺髓质 肾上腺素交感神经末梢 去甲肾上腺素 儿茶酚胺 肾上腺素 去甲肾上腺素 多巴胺 交感神经介质及相应受体 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 CruickshankJM EurHeartJ2000 21 5 354 64 2004 25 15 1342 1357 阻滞剂的药理分类 ESCExpertconsensusdocument EurHeartJ2004 25 15 1342 1362 受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异 心脏选择性 1 脂溶性 内在拟交感活性 ISA 这些差异可表达为死亡率的高低 亲脂性 心脏选择性 无ISA 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 一级预防试验 KendallMJ AmJCardiol1997 80 9B 15J 19J 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 二级预防试验 KendallMJ AmJCardiol1997 80 9B 15J 19J 为什么要用 受体阻滞剂治疗高血压 交感神经张力增强强大的临床试验证据大多数病人耐受良好 肾脏疾病糖尿病原发性高血压 证据表明如下高血压病人交感活性增强 HeadGEHypertension2004 43 636JolesJAHypertension2004 43 1SealsDRDiabetes2004 53 276SchlaichMPHypertension2004 43 169 应激事件 防御反应 1 导致迷走抑制 中枢神经系统 2 增加交感张力 心脏 b1 和 增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性 降低心脏电稳定性 心率 收缩力 收缩压 缺血发生 Wikstrand17 165A 心理社会应激交感神经激活 心理社会应激 血压 心率 血流改变 内皮细胞损伤血小板活化 生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加 内皮细胞损伤 血小板活化 PDGF 脂质运输 平滑肌细胞和纤维组织增生 胆固醇堆积泡沫细胞形成 动脉粥样斑块发展 加快动脉粥样硬化发展 0 0 5 1 斑块面积mm2 社会关系稳定 下属 支配者 心理社会应激和 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响 CynemolgusMonkeys Kaplanetal Circulation1987 76 1364 1372 Kaplan896 145 161 p 0 05 心理社会应激 社会关系稳定 心理社会应激 0 0 5 1 心理社会应激 受体阻滞剂普萘洛尔 p 0 05 心理社会应激 SchlaishMPHypertension2004 43 169 去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感兴奋 高血压时交感活性增加 BP107 58 BP148 102 ECG MSNA BP mmHg B A 48y o femaleBP 107 58mmHgMSNA 32burstspermin45burstsper100hb 49y o femaleBP 148 102mmHgMSNA 42burstspermin77burstsper100hb 150 100 50 p 0 01 MSNA bursts 100heartbeats 100 80 60 40 20 0 NT EH A 800 600 400 200 0 TotalbodyNEspillover ng min CardiacNEspillover ng min RonalNEspillover ng min B 80 60 C 40 20 0 250 200 150 100 50 0 NT EH NT EH NT EH 心率增快是心血管病危险性的标志 大量证据表明 心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标 也是心血管疾病发生 发展和死亡强有力的预测因素 尤其在男性中 是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素 而且也可起到预警作用 心率过快可引起 胰岛素抵抗 左心室肥厚室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞 MedalieJH etal JChronicDis1973 26 329 349 以色列公务员研究 心率与心肌梗死危险 10000名以色列男子随访五年 Framingham 心率与死亡率 GillmanMW etal AmHeartJ1993 125 1148 1154 高血压一级预防 倍他乐克降压的一级预防试验 MAPHY 多中心随机 开放 对照 平行组研究11国66家医院参加 1975年设计 1987年终止 3234例40 64岁男性门诊高血压患者美托洛尔组 平均174mg d 利尿剂组 氢氯噻嗪46mg dor苄氟噻嗪4 4mg d 治疗目标 DBP 95mmHg 可加其他降压药 随访平均4 16年 至少842天或随访至死亡 一级预防 MAPHY 利尿剂 美托洛尔 p 0 028 随访时间 年 5 10 0 累计死亡数 90 50 0 累计死亡数 50 40 0 20 70 30 20 10 总死亡率 心血管猝死 利尿剂 美托洛尔 p 0 017 随访时间 年 5 10 0 OlssonGetalAmJHypertens1991 WikstrandJetalJAMA1988 一级预防 MAPHY致死性 非致死性事件 至首次事件发生时间 冠脉事件 累计事件数 160 40 0 20 60 100 80 120 140 5 10 0 卒中事件 危险性降低24 利尿剂 美托洛尔 p 0 0010 利尿剂 美托洛尔 随访时间 年 Wikstrandetal Hypertension1991 17 579 88 高血压二级预防 哪些高血压患者需要特别考虑 受体阻滞剂 心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常 动脉粥样硬化并发症 斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究 12 40 60 安慰剂 利尿剂 p 0 01 美托洛尔CR XL 24 36 月份 20 累计发生率 主要并发症再梗死卒中冠脉旁路截肢死亡 Olssonetal ActaMedScand1986 220 33 38 保护伴高血压的2型糖尿病患者 受体阻滞剂 非糖尿病 受体阻滞剂 糖尿病无 受体阻滞剂 非糖尿病无 受体阻滞剂 糖尿病 生存者 10 时间 天数 100 90 80 0 0 60 120 180 240 300 360 SawickiPTJIntMed2001 250 11 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效 研究 非糖尿病患者 糖尿病患者 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低早期死亡率 相对危险性降低 哥德堡美托洛尔试验3658 MIAMI研究1250 ISIS研究1522 Malmbergetal 2969 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低长期死亡率 相对危险性降低 Gundersenetal 3463 Kjekshusetal 4956 BHAT研究2535 TheMERIT HFStudyGroup 对心衰合并高血压患者事后亚群分析 MERIT HF研究 n 1747占所有随机分组病人44 总死亡率 随访月份 百分比 0 3 6 9 12 15 18 20 15 10 5 0 安慰剂 美托洛尔CR XL p 0 0022 调整后 危险性降低 39 TheMERIT HFStudyGroup Lancet1999 353 2001 07 对高血压患者事后亚群分析 0 3 18 6 15 9 高血压一级预防 利尿剂 美托洛尔 随访年数 5 10 p 0 017 n 3234 MAPHY研究危险性降低30 累计数量 美托洛尔组猝死危险性降低 急性心肌梗死后二级预防 安慰剂 美托洛尔 p 0 002 n 5474 随访年数 1 2 3 Follow upMonths 5个研究荟萃分析危险性降低42 心力衰竭 安慰剂 美托洛尔CR XL 6 12 18 p 0 0002 n 3991 MERIT HF研究危险性降低41 12 累计数量 120 OlssonGetalAmJHypertens1991 OlssonGetalEurHeartJ1992 MERIT HFStudyGroup Lancet1999 累计百分比 50 EuropeanHeartJournal June2006 Vol27 1341 1381 缓解症状的治疗 受体阻滞剂 未发生心梗 最大剂量治疗后症状无改善 钙离子拮抗剂或长效硝酸酯药物 考虑进行血运重建 不能耐受 乏力等 或存有禁忌症 钙离子拮抗剂 或长效硝酸酯药物 或K通道开放剂或If通道阻滞剂 不能耐受 联合CCB 硝酸酯药物 或K通道开放剂 两药联合仍不能改善症状 证据等级预后症状BA A B B C 最大剂量治疗后症状无改善 最大剂量治疗后症状无改善 EuropeanHeartJournal June2006 Vol27 1341 1381 Beta blockers First lineOralDrugTreatmentinAnginaCardiacDrugTherapy M GabrielKhan2003 STEMI 阻滞剂治疗 ACC AHAGuidelines2004 无禁忌证的患者应立即给予 阻滞剂口服治疗不论是否同时接受溶栓治疗或直接PCI治疗 I类推荐 A级证据 除非有禁忌证或低危 心室功能正常或接近正常 再灌注成功 没有明显室性心律失常 所有STEMI后的患者都应该接受 阻滞剂治疗 这种治疗是无限期的 I类推荐 A级证据 STEMI 阻滞剂的相对禁忌证 ACC AHAGuidelines2004 现有证据提示 阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险 包括非活动期轻度哮喘 胰岛素依赖糖尿病 COPD 严重外周血管疾病 PR 0 24s 中度心力衰竭的患者 上述患者使用 阻滞剂时需加强监测 避免发生不良反应 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1 阻滞剂 二级预防 阻滞剂的受益人群 ACC AHA2004STEMIGuidelines 接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受 阻滞剂治疗的患者所有各种年龄组的患者高危患者得益最大 死亡率降低 左室功能异常 室性心律失常 未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗 介入或搭桥手术 的患者 仍然需要长期 阻滞剂治疗 因为 阻滞剂能够进一步降低死亡率 心肌梗死后的二级预防 阻滞剂治疗 ESC2004 阻滞剂专家共识 受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践 全部I类推荐 稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物相对禁忌证患者也应积极考虑使用 因为得益超过危险 哥德堡美托洛尔研究 GoteborgMetoprololStudy 中美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3个月治疗期间累积死亡率 HerlitzJ etal AmJCardiol1984 53 9D 14D 累积死亡数 美托洛尔 n 698 安慰剂 n 697 时间 天 P 0 024 降低危险率36 706050403020100 0102030405060708090 斯德哥尔摩美托洛尔试验 StockholmMetoprololStudy 中美托洛尔减少了心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率 OlssonG etal AmJCardiol1985 5 1428 14374812162024283236 累积死亡率 美托洛尔 9 154 安慰剂 21 147 时间 月 P 0 05 降低危险率57 急性心梗冠脉血运重建术前应用 阻滞剂PAMI PAMI 2andstentPAMI研究荟萃分析 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 使用 受体阻滞剂n 1132 未使用 受体阻滞剂n 1405 住院期间死亡率 P 0 0035 HarjaiKJetalAmJCardiol2003 91 655 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 主要心血管事件 P 0 027 HarjaiKJetalAmJCardiol2003 91 655 急性心梗冠脉血运重建术前应用 阻滞剂PAMI PAMI 2andstentPAMI研究荟萃分析 使用 受体阻滞剂n 1132 未使用 受体阻滞剂n 1405 0 5 10 15 20 25 30 35 40 使用 受体阻滞剂 未使用 受体阻滞剂 P 0 0001 HarjaiKJetalAmJCardiol2003 91 655 并发症发生率 急性心梗冠脉血运重建术前应用 阻滞剂PAMI PAMI 2andstentPAMI研究荟萃分析 0 0 5 1 1 5 2 2 5 SharmaSKetalCirculation2000 102 147 P 0 04 15月随访时死亡率 冠脉介入前应用 阻滞剂具有心脏保护作用 术前使用 受体阻滞剂 术前未使用 受体阻滞剂 降低死亡率的新策略 MERIT HF MERIT HF 慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验 1 48 DataunblindedbyISaC TheMERIT HFStudyGroup ACC March1999 随访月 百分率 安慰剂组p 0 0062 校正后 p 0 00009 原始数据 美托洛尔组 危险性降低 34 MERIT HF试验结果 总死亡率 0 3 6 9 12 15 18 21 20 15 10 5 0 49 最大规模的 阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验 平均随访1年 美托洛尔组总死亡率降低34 p 0 00009 美托洛尔组心血管病死亡率降低38 p 0 00003 美托洛尔组猝死率降低41 p 0 0002 美托洛尔组心衰恶化致死率降低49 p 0 0023 美托洛尔耐受性良好 停药率与安慰剂相似 MERIT HF试验结果 结论 MERIT HFStudyGroup Lancet1999 353 9169 2001 7 受体阻滞剂应用时的监测 低血压 特别是有 阻滞作用的制剂易于发生 一般在首剂或加量的24 48小时内发生 可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与b阻滞剂在每日不同时间应用 一般不将利尿剂减量 液体潴留和心衰恶化 常在起始治疗3 5天体重增加 如不处理 1 2周后常致心衰恶化 应告知病人每日秤体重 如有增加 立即加大利尿剂用量 心动过缓和房室阻滞 和 阻滞剂剂量大小成正比 如 心率 55次 分 或出现II III度房室阻滞 应将 阻滞剂减量 受体阻滞剂应用时的监测 应避免突然撤药 因可引起病情显著恶化如在 受体阻滞剂用药期间 心衰有轻或中度加重 首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量 以达到临床稳定如病情恶化需静脉用药时 可将 受体阻滞剂暂时减量或停用但应尽量避免停用 以免产生反跳减量过程也应缓慢 每2 4天减一次量 2周内减完病情稳定后再加量或继续应用如需静脉应用正性肌力药时 磷酸二酯酶抑制剂较 受体激动剂为合适因后者的作用可被 受体阻滞剂所拮抗 谁用 何时用 适应证 PotentiallyallpatientswithstablemildandmoderateHF patientswithsevereHFshouldbereferredforspecialistadvice1stlinetreatment alongwithACEinhibitors inpatientswithstableNYHAClassII IIIHF startasearlyaspossibleincourseofdisease禁忌证 AsthmaCautions seekspecialistadvice Severe NYHAClassIV HFCurrentorrecent 4weeks exacerbationofHFe g hospitaladmissionwithworseningHFHeartblockorheartrate 60 minPersistingsignsofcongestion hypotension lowbloodpressure systolic 90mmHg raisedjugularvenouspressure ascites markedperipheraloedemaDruginteractionstolookoutfor Verapamil diltiazem shouldbediscontinued Digoxin amiodaroneMcMurrayetalEJHF2005 7 710 721 那儿 Inthecommunityinstablepatients NYHAClassIV severeHFpatientsshouldbereferredforspecialistadvice NotinunstablepatientshospitalisedwithworseningHFOtherexceptions seeCautions seekspecialistadvice何种 受体阻滞及剂量 Startingdose mg Targetdose mg 比索洛尔1 25oncedaily10oncedaily卡维地洛3 125twicedaily25 50twicedaily美托洛尔CR XL12 5 25oncedaily200oncedaily 奈必洛尔1 25oncedaily10mgoncedailyMcMurrayetalEJHF2005 7 710 721 心衰病人 受体阻滞剂实际应用指南 3 如何使用 Startwithalowdose seeabove Doubledoseatnotlessthan2weeklyintervalsAimfortargetdose seeabove or failingthat thehighesttolerateddoseRemembersomebeta blockerisbetterthannobeta blockerMonitorHR BP clinicalstatus symptoms signs especiallysignsofcongestion bodyweight Checkbloodchemistry1 2weeksafterinitiationand1 2weeksafterfinaldosetitrationWhentostopup titration reducedose stoptreatment seeProblemsolvingAspecialistHFnursemayassistwithpatienteducation follow up inperson bytelephone biochemicalmonitoringanddoseup titrationMcMurrayetalEJHF2005 7 710 721 心衰病人 受体阻滞剂实际应用指南 4 对病人的建议 Explainexpectedbenefits seeWhy Treatmentisgiventoimprovesymptoms preventworseningofHFleadingtohospitaladmissionandtoincreasesurvivalSymptomaticimprovementmaydevelopslowlyafterstartingtreatment taking3 6monthsorlongerTemporarysymptomaticdeteriorationmayoccurduringinitiation up titrationphase inlong termbetablockersimprovewell beingAdvisepatienttoreportdeterioration seeProblemsolving andthatdeterioration tiredness fatigue breathlessness canusuallybeeasilymanagedbyadjustmentofothermedication patientsshouldbeadvisednottostopbeta blockertherapywithoutconsultingtheirphysicianTodetectandtreatdeteriorationearly patientsshouldbeencouragedtoweighthemselvesdaily afterwaking beforedressing aftervoiding beforeeating andtoincreasetheirdiureticdoseshouldtheirweightincrease persistently 2days by 1 5 2 0kg McMurrayetalEJHF2005 7 710 721 心衰病人 受体阻滞剂实际应用指南 5 解决问题Worseningsymptoms signs e g increasingdyspnoea fatigue oedema weightgain Ifincreasingcongestionincreasedoseofdiureticand orhalvedoseofbeta blocker ifincreasingdiureticdoesn twork Ifmarkedfatigue and orbradycardia seebelow halvedoseofbeta blocker rarelynecessary Reviewpatientin1 2weeks ifnotimprovedseekspecialistadviceIfseriousdeteriorationhalvedoseofbeta blockerorstopthistreatment rarelynecessary seekspecialistadviceLowheartrate If 50beats minandworseningsymptoms halvedosebeta blockeror ifseveredeterioration stopbeta blocker rarelynecessary Reviewneedforotherheartrateslowingdrugse g digoxin amiodarone diltiazem verapamil McMurrayetalEJHF2005 7 710 721 解决问题 continued Lowheartrate continued ArrangeECGtoexcludeheartblockSeekspecialistadviceAsymptomaticlowbloodpressure DoesnotusuallyrequireanychangeintherapySymptomatichypotension Ifdizziness light headednessand orconfusionandalowbloodpressurereconsiderneedfornitrates calciumchannelblockers andothervasodilatorsIfnosigns symptomsofcongestionconsiderreducingdiureticdoseorACEinhibitorIfthesemeasuresdonotsolveproblemseekspecialistadviceMcMurrayetalEJHF2005 7 710 721 卡维地洛n 696 安慰剂n 398 存活 天 0 50 100 150 200 250 300 350 400 危险度下降 65 p 0 001 Packeretal 1996 CIBIS IIInvestigators 1999 比索洛尔 安慰剂 接收后的时间 天 p 0 0001 存活 危险度下降 34 TheMERIT HFStudyGroup 1999 美国卡维地洛计划 CIBIS II研究 0 8 1 0 0 6 0 随访月 0 3 6 9 12 15 18 21 20 15 10 5 0 安慰剂 美托洛尔CR p 0 0062 危险度下降 34 MERIT HF研究 月 0 0 3 6 9 12 15 18 21 100 90 80 60 70 卡维地洛 安慰剂 危险度下降 35 存活 Packeretal 2001 哥白尼 COPERNICUS 研究 p 0 00013 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 200 400 600 800 死亡率 SENIORS研究全因死亡率或因CV入院 2 128名年龄 70岁且因CHF或LVEF 35 而入院的患者 HR0 86 0 74 0 99 Flatheretal EHJ2005 0 10 20 30 40 50 发生一次事件的比例 0 6 12 18 24 30 研究的时间 月 奈必洛尔 安慰剂 p 0 039 心衰中 受体阻断的重新评估2005 ESCGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofCHF EHJ2005 建议使用 受体阻滞剂治疗所有由缺血和非缺血原因所导致的稳定型轻度 中度和重度的心力衰竭患者 在包括ACE抑制剂和利尿剂的标准治疗基础上证据水平A I级仅建议使用比索洛尔 卡维地洛 美托洛尔CR和奈必洛尔不建议使用酒石酸美托洛尔治疗 常用 受体阻滞剂治疗冠心病的剂量 受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识 2006年11月 受体阻滞剂治疗心力衰竭的常用剂量 受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识 2006年11月 受体阻滞剂在高血压治疗中的强适应征为高血压合并心绞痛 心肌梗死后 冠脉高危险患者 心力衰竭 伴有窦性心动过速或心房颤动等快速室上性心律失常 也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者 虽然 有一系列临床研究对比了 受体阻滞剂与其它新型的降压药物 且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统 受体阻滞剂 但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的 受体阻滞剂阿替洛尔与新型降压药物 而且在死亡率终点没有达到统计学差异 受体阻滞剂治疗高血压 受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识 2006年11月 缓释倍他乐克的药物释放特点 ZOK ZeroOrderKinetics零级动力学 美托洛尔普通 缓释 控释制剂 剂型美托洛尔盐释药持续时间普通片酒石酸盐15min缓释片酒石酸盐 Durules 9hr控释片琥珀酸盐 ZOK 20hr 普通 缓释与控释剂型的药 时曲线 血药浓度 零级控释制剂 缓释制剂 常规制剂 靶目标剂量和最大耐受量判定指标 心率 静息心率50 60次 分或中等运动量如爬一层楼梯后心率增加不超过20次 分 受体阻断效应的绝对性药物剂量的相对性长期用药后的撤药方法 特别是CHD者 剂量每周减半一次 降至25mgbid或最小量 至少维持10天后停药 受体阻断效应与剂量 常见 阻滞剂的临床剂量 药物名称常用剂量血浆半衰期用药次数范围 mg d hr 次 天 氨酰心安50 1006 91美托洛尔平片50 3003 42美托洛尔缓释片50 3003 41比索洛尔5 0 1010 111卡潍地洛12 5 507 102索他洛尔160 3207 181 2心得安80 3203 61 2 1 阻滞效应的选择性与药物剂量和剂型 避免 1过度阻滞 维持 1阻滞选择性 对血糖的影响 2 对气道阻力的影响 2 对外周血管阻力的影响 2 1 阻滞的选择性 药物剂量与给药方法 通过把单次剂量降至50mg并将日给药次数增至3 4次 维护美托洛尔平片理想的选择性 1 阻滞效应并确保作用覆盖整个24小时给药次数增加导致依从性下降 病人须配合控释片一天一片即可达到上述状态 平片与缓释片之间的剂量转换 按日总剂量相同原则进行转换普通倍他乐克 缓释倍他乐克1 1 琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算 酒石酸美托洛尔 分子量684 82 2个氧原子 2 16 32 占原子量32 684 82 5 琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 0 95 酒石酸美托洛尔剂量 酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔50mg47 5mg100mg95mg BetalocZOK 四期临床研究总结 研究目的 进一步验证琥珀酸美托洛尔缓释片在中国轻 中度高血压患者的疗效和安全性 进行本四期临床研究 研究人员 研究单位主要研究者北京高血压联盟研究所 组长单位 刘力生北京大学人民医院孙宁玲北京安贞医院周玉杰北京301医院李小鹰北京协和医院朱文玲上海市第一人民医院戴秋艳上海第六人民医院魏盟南京军区总医院江时森南京鼓楼医院徐标浙江大学一附院陈君柱浙江大学二附院徐耕中山大学第一医院董吁钢广州市第一人民医院李广镰哈尔滨医科大学一附院李为民沈阳军区总医院韩雅玲 研究时间 开始时间 2005年10月17日 第一例受试者入选日期 结束时间 2006年4月7日 最后一例受试者结束日期 计划入选300例 实际入选310例 研究设计 多中心 开放 单组的临床研究入组标准1 签署书面知情同意书 2 18 70岁的男性或女性病人 3 新近诊断且尚未用药的或2周内未曾使用降压药物的轻 中度的原发性高血压患者 平均90mmHg SiDBP 110mmHg 且平均SiSBP 180mmHg 坐位血压指患者下次服药前安静休息5分钟后于坐位所测的血压 研究设计 排除标准符合以下任何一条者 必须排除出本研究 1 已知或怀疑继发性高血压 2 静息心率低于55次 分 3 病态窦房结综合症 4 P R间期超过0 24秒的I度房室传导阻滞 II III度房室传导阻滞 5 非稳定 失代偿的心力衰竭 研究设计 排除标准6 不稳定性心绞痛 3个月内有急性心肌梗死或行经皮冠脉腔内成形术或心脏外科手术 7 有临床意义的瓣膜病 8 哮喘或重度慢性阻塞性肺部疾病 FEV1 FVC 70 FEV1 30 预计值 或FEV1 50 预计值伴呼吸衰竭或右心衰的临床表现 9 1型糖尿病 研究设计 排除标准10 FPG 180mg dl 9 99mmol L 或HbA1c 9 或已知过去5年内曾有糖尿病酮症酸中毒的2型糖尿病 11 未经控制的重度高血压患者 即在任何时间出现静息坐位舒张压 110mmHg或收缩压 180mmHg 12 ALT AST或TBIL 3倍正常上限 13 Cr 2 5mg dl 14 妊娠 哺乳期妇女 研究设计 排除标准15 已知药物或酒精依赖 16 试验期间需服用除研究药物以外的影响血压的药物 17 已知或怀疑对研究药物的活性或非活性成分过敏 对其他 受体阻滞剂过敏 或存在其他研究药物使用禁忌症 18 研究者认为不适合入选的其他情况 研究药物 琥珀酸美托洛尔缓释片47 5mg 每日口服一次 每次一片 琥珀酸美托洛尔缓释片95mg 每日口服一次 每次一片 非洛地平缓释片 波依定 5mg 每日口服一次 每次一片 用法用量 在完成4周琥珀酸美托洛尔缓释片47 5mg治疗期 随访3时 若受试者血压仍未达标 控制在140 90mmHg以下 则琥珀酸美托洛尔缓释片剂量上调至95mg每日一次 每次一片 如8周末血压未达标 随访4时 则合用非洛地平缓释片5mg 每日口服一次 每次一片 流程图 疗效指标 主要疗效指标 琥珀酸美托洛尔缓释片治疗8周后血压达标的受试者的百分比率和达标受试者收缩压和舒张压较基线的下降值 血压达标是指血压140 90mmHg以内 不包括140 90mmHg 疗效指标 次要疗效指标 包括 1 治疗4周后血压达标的受试者的百分比率 所有受试者和达标受试者两个人群的收缩压和舒张压较基线的下降值 2 治疗8周后所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降 3 治疗12周后血压达标的受试者的百分比率 所有受试者和达标受试者两个人群的收缩压和舒张压较基线的下降值 安全性指标 1 不良事件2 实验室检查 主要包括 尿常规血生化 空腹血糖 FPG 肝功能 ALT AST TBIL 血脂 TC LDL C TG HDL C 肾功能 Cr BUN 糖基化血红蛋白 HbA1c HbA1c仅在已确诊的糖尿病患者 或在本次研究中首次发现空腹血糖增高者 126mg dl中进行 安全性指标 3 其他安全性检查 主要包括 体格检查静息心率12导联心电图 研究结果 人口统计学结果 1 本次试验共有321例患者进入筛选期 最终来自14个中心的310例符合入选 排除标准 入选但未给予研究用药的受试者2例 给予研究用药的受试者308例 完成研究的受试者281例 提前终止研究的受试者27例 人口统计学结果 2 所有病例中女性占45 1 男性占54 9 入选患者平均年龄51 1岁 65岁的占11 1 65岁的占88 9 分析受试者的既往病史 其中具有一般病史的受试者例数为77例 占25 9 常见合并疾病有糖尿病 高脂血症 冠心病等 受试者分配情况 进入筛选期321筛选失败 11进入治疗期310未服试验用药 2服用试验用药308安全集 100 无基线或基线后疗效评估数据 11疗效评价297ITT集 96 4 因偏离方案导致剔除 37疗效评价260PP集 84 4 疗效评价结果 1 本研究入选患者的基线平均坐位收缩压148 6mmHg 平均坐位舒张压96 3mmHg 本研究的主要疗效指标 即琥珀酸美托洛尔缓释片47 5mg和95mg治疗8周后血压达标的受试者的百分比率 ITT分析显示为69 0 95 可信区间 63 6 74 3 PP分析显示为70 4 95 可信区间 64 8 75 9 达标受试者收缩压和舒张压较基线的下降值 ITT分析显示为17 5 13 8mmHg P 0 001 PP分析集结果与此相符合 P 0 001 疗效评价结果 2 本研究的次要疗效指标中 琥珀酸美托洛尔缓释片47 5mg治疗4周后血压达标的受试者的百分比率为50 8 95 可信区间 45 2 56 5 所有受试者收缩压和舒张压较基线的下降值为10 2 8 1mmHg P 0 001 达标受试者收缩压和舒张压较基线的下降值为15 5 12 9mmHg P 0 001 基于PP集受试者的进一步分析结果支持此ITT分析结果 疗效评价结果 3 本研究的次要疗效指标中 琥珀酸美托洛尔缓释片47 5mg和95mg治疗8周后所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为14 2 10 9mmHg P 0 001 基于PP集受试者的进一步分析结果支持此ITT分析结果 疗效评价结果 4 本研究的次要疗效指标中 琥珀酸美托洛尔缓释片95mg与非洛地平缓释片5mg联合治疗12周后血压达标的受试者的百分比率为77 3 95 可信区间 72 4 82 1 所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为17 5 12 6mmHg P 0 001 达标受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为19 9 14 7mmHg P 0 001 基于PP集受试者的进一步分析结果支持ITT分析结果 安全性评价结果 1 共308例受试者进入药物治疗期并服用研究药物 全体安全集受试者暴露于试验药物的平均时间为81 6天 11 7周 安全性评价结果 2 报告的受试者不良事件发生率为22 1 68 308 报告的不良事件总数为91例 大部分是轻度的 85 7 中度不良事件12例 13 2 重度不良事件1例 1 1 共计13例试验受试者因不良事件退出试验 安全性评价结果 3 报告较多的不良事件包括上呼吸道感染 1 0 不适 1 0 疲劳 1 0 无力 1 9 高血糖 1 3 高胆固醇血症 1 0 高甘油三酯血症 1 6 失眠 1 0 腹泻 1 0 嗜睡 1 6 头晕 2 6 头痛 3 6 研究者认为2例严重不良事件的发生与试验药物都没有关系 本次研究中无死亡受试者的报告 安全性评价结果 4 其他安全性指标包括尿常规 血生化 体格检查 12导联心电图的结果显示 治疗前后的变化水平无临床显著性差异 静息坐位心率全体安全集受试者基线期平均心率75 4次 分4周治疗期后平均心率下降4 5次 分 8周治疗期后平均心率下降6 2次 分 12周治疗期后平均心率下降6 9次 分 研究结论 综上所述 本试验证实琥珀酸美托洛尔缓释片治疗可有效降低原发性轻 中度高血压患者的收缩压和舒张压 治疗8周后69 0 的受试者血压达标 并能安全耐受 倍他乐克ZOK的应用实践 BetalocZOK的应用病例一 内部交流资料 病例一 病史介绍患者男 50岁 工人 住院号反复胸 气喘六年 加重一周2006 09 09入院近两年反复四次住院 病例一 体格检查P84bpm R22次 分 BP120 70mmHg口唇