从大数据看他汀安全性

从大数据看他汀安全性 XX教授XX医院 大数据时代 正在变革医药卫生 在医药卫生领域 采样一直有一个被我们广泛承认却又总有意避开的缺陷 现在这个缺陷越来越难以忽视了 采样忽视了细节考察 虽然我们别无选择 只能利用采样分析法来进行考察 然而 从收集部分数据到收集尽可能多的数据的转变已经发生了 如果可能的话 我们会收集所有的数据 即 样本 总体 大数据时代 正在变革医药卫生我们从严谨设计的随机对照研究到更广阔的真实世界 维克托 迈尔 舍恩伯格 大数据商业应用第一人 让我们聚焦在全球处方量最大的药物类别之一 他汀类 阿托伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 122 377 000 105 289 000 35 505 000 26 345 000 27 843 000 3 238 000 从2005年7月1日到2011年3月31日根据IMS数据显示他汀全球处方量 PLoSONE7 8 e42866 单位 ESC2013 EugeneBraunwald教授总结心脏病学领域十大历史事件 1 心电图2 心导管插入术3 冠状动脉造影4 心血管手术5 介入心脏病学6 冠心病监护病房 CCU 7 心血管药物 1972年英国的JamesBlack研发了 受体阻滞剂 20世纪70年代 美国的Cushman与Ondetti分离出了第一个ACEI类药物 1976年三共制药的AkiraEndo分离出了首个他汀类药物 这些心血管药物的研发延长了数千万心血管疾病患者的寿命 8 预防心脏病学9 超声心动图10 起搏器与植入式除颤仪 他汀治疗获益毋庸置疑 但也需关注安全性 FDA关于他汀类药物风险的增加意见 他汀预防心血管事件的价值是明确的 他汀治疗的获益毋庸置疑 但我们需要关心和了解不良反应的相关知识 让我们从大数据看他汀安全性 大数据来源 FDA药物不良事件反应报告系统 FDA药物不良事件反应报告系统 FDAAdverseEventReportingSystem 的原始数据库每季度报告最新数据 FDA药物不良事件反应报告系统数据从七方面描述每例报告 以下7个资料包 分别从7个不同方面描述每例不良事件反应报告每例不良事件反应报告在7个资料包中统一用独特的编码识别 根究药物与不良事件的关系将报告分为四类 PS 药物为不良反应事件的主要怀疑药物 PrimarySuspectDrug SS 药物为不良反应事件的次要怀疑药物 SecondarySuspectDrug C 药物与不良反应相伴随 Concomitant I 药物相互作用 Interacting 主要报告 2013美国阿托伐他汀用量约是瑞舒伐他汀的一倍 Sales 销售额 千美元 Units 用量 千盒 3 656K 7 012K FDA数据库是真实世界的报告数量 因此药物的使用量越大 报告的绝对数量会越高 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀包括仿制品 瑞舒伐他汀商品名可定 2013年前三季度6种他汀不良事件反应报告总例数和PS报告总例数 注 下面的分析主要针对PS报告 前三种他汀用量较大 而阿托伐他汀用量最大 由于是真实世界的报告 因此只提供了报告数量 需重点关注他汀治疗的五类安全性问题 他汀相关主要安全性问题 肝脏安全性 肾脏安全性 肌肉安全性 新发糖尿病 抑郁 血小板减少症等 2013年前三季度6种他汀不同类别不良事件PS报告例数 瑞舒伐他汀在基础用量小于阿托伐他汀的情况下 肝肾损伤报告的绝对数量已经是5种他汀中最高 阿托伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 其他不良反应包括除了上述的六种重点研究的不良反应之外的所有不良反应 由于不良反应种类数目较多 以2013Q3阿托伐他汀为例 不良反应的种类约500多种 所以统一归类到其他中 不再细分 不良反应事件所占比例 每类不良反应事件例数 PS报告总例数 阿托伐他汀的自身比例最高的肌肉损伤 但和实际使用量相比报告数量不大 瑞舒伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 瑞舒伐他汀的肌肉损伤比例占其不良反应报告最高 其次分别是新发糖尿病 肾损伤及肝损伤 辛伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 辛伐他汀的肌肉损伤比例占其不良反应报告最高 其次是肾损伤 普伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 普伐他汀的肌肉损伤比例占其不良反应报告最高 但其用量较小 报告数量的参考意义不大 洛伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 洛伐他汀的肌肉损伤比例占其不良反应报告最高 但其用量较小 报告数量的参考意义不大 氟伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 氟伐他汀的肌肉损伤比例占其不良反应报告最高 但其用量较小 报告数量的参考意义不大 阿托伐他汀不同剂量组不良事件反应报告例数 注 在阿托伐他汀3514例PS报告中 仅有1777例有剂量标注 以上统计是在此1777例中进行的 总的来看 阿托伐他汀的各类不良反应报告均比较少 而且基本和使用的剂量相关性不大 总体比较安全 瑞舒伐他汀不同剂量组不良事件反应报告例数 注 在瑞舒伐他汀1351例PS报告中 仅有738例有剂量标注 以上统计是在此738例中进行的 瑞舒伐他汀的10mg和20mg不良反应报告例数差别不大 但40mg的肌肉损伤 肾损伤 新发糖尿病比例大幅度增加 瑞舒伐他汀随着剂量的增加不良事件的种类更为复杂 瑞舒伐他汀随着剂量的增加 不良事件的种类增加明显 平均到每位患者的不良事件种类数量高于阿托伐他汀 平均每位患者的不良事件种类 随着剂量的增加 瑞舒伐他汀肾损伤事件所占比例有所增加 瑞舒伐他汀40mg剂量组的肾损伤相关不良事件在其总PS报告中所占比例明显高于 10mg和20mg剂量组 肾损伤在PS报告中的比例 随着剂量的增加 瑞舒伐他汀肌肉损伤事件所占比例有所增加 瑞瑞舒伐他汀40mg剂量组的肌肉相关不良事件在其总PS报告中所占比例明显高于 10mg和20mg剂量组而随着剂量的增加 阿托伐他汀的肌肉相关不良事件在其总PS报告中所占比例有所下降 肌肉损伤在PS报告中的比例 随着剂量的增加 瑞舒伐他汀新发糖尿病事件所占比例有所增加 瑞舒伐他汀40mg剂量组的新增糖尿病事件在其总PS报告中所占比例明显高于 10mg和20mg剂量组而阿托伐他汀80mg剂量组的新增糖尿病事件在其总PS报告中所占比例与 10mg和20mg剂量组相当 新发糖尿病在PS报告中的比例 统计结果小结一 阿托伐他汀 肌肉不良反应和新发糖尿病在其总不良事件中所占比例位居前2位 但总体数量不大 肝损伤 2 3 和肾损伤 2 5 所占比例很小 各剂量组的各不良反应报告所占比例相似 以上数据分析是在未知2013年前三季度每种他汀基础处方量的情况下进行的处方量多的他汀 统计出的不良事件反应报告也相应较多 统计结果小结二 瑞舒伐他汀 肌肉不良反应事件所占报告比例最高达29 3 肾损伤 10 和新发糖尿病 11 4 所占比例较高 高剂量组的肾 肌肉损伤和新发糖尿病各占比例明显高于低剂量组 随着剂量增加 不良事件种类有所增加 辛伐他汀 肌肉损伤占全部不良反应的近三分之一 比例较高 普伐他汀 洛伐他汀和氟伐他汀因基础处方量较少 相应的不良反应事件报告也较少 缺乏统计学意义 不再做进一步分析 坐拥大数据 回顾FDA对他汀的安全性公告 2012年2月 FDA公告最新修改调脂药说明书 他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑 包括全部上市调脂药 Productsinclude Lipitor atorvastatin Lescol fluvastatin Mevacor lovastatin Altoprev lovastatinextended release Livalo pitavastatin Pravachol pravastatin Crestor rosuvastatin andZocor simvastatin Combinationproductsinclude Advicor lovastatin niacinextended release Simcor simvastatin niacinextended release andVytorin simvastatin ezetimibe 1 取消定期检查肝功规定 改为开始用药前和有肝功不良症状时 2 强调用药期间关注可能发生记忆力下降 健忘 思维混乱 智力障碍等 应咨询医师 3 关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病 RR1 09 1 13 4 禁止与CYP3A4抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂 大环内酯类抗菌剂 抗真菌药等与洛伐他汀并用 否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍 2010FDA安全公告 高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险 FDA2010年3月19日公告 基于既往大型临床研究数据和其他数据来源 FDA警告公众 服用大剂量辛伐他汀 80mg 显著增加肌肉损伤风险 2011年12月 京都大学SakaedaT教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告 对2004 2009年间的FDA不良反应事件报告系统数据库 AERS 进行分析 评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性 并尝试确定相关性的级别 其评价指标包括比例报告比 PRR 报告比值比 ROR 信息成分 IC 和经验贝叶斯几何平均值 EBGM 可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中 报告频率较高的不良事件或安全信号 SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 Proportionalreportingratio PRR Reportingoddsratio ROR Informationcomponent IC EmpiricalBayesgeometricmean EBGM 2011FDA不良事件报告系统数据 客观看待他汀间肌肉安全性差异 2011FDA不良事件报告数据分析 发现不同他汀肌肉安全性存在差异 PRR SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低 2013年瑞舒伐他汀提交FDA的补充说明 增加糖尿病发生风险和血小板减少症 瑞舒伐他汀提交FDA的补充说明 在不良反应和警告与及注意事项部分新增 新发糖尿病和血小板减少症 2013 8 7瑞舒伐他汀最新说明书 基于一些临床研究数据 HbA1c和快速血糖的增加可能超过糖尿病的诊断阈值 2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书 警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀 在亚洲人群 由于血浆浓度的增加 建议使用瑞舒伐他汀5mg d为起始剂量 在没有充分把握时给予亚洲患者20mg d 应该考虑增加全身性暴露风险 药代动力学研究表明 瑞舒服他汀在亚洲人群中的血药浓度对比白种人约增加2倍 坐拥大数据 回顾他汀安全性相关RCT研究和META分析 荟萃分析 阿托伐他汀肝脏和肾脏安全性良好 对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析 n 14236 使用阿托伐他汀治疗2周到32个月 对比阿托伐他汀10mg 80mg和安慰剂的安全性 AmJCardiol2006 97 61 67 PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异 主要终点 自基线到52周的尿蛋白 肌酐比值改变次要终点 自基线到26 52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 PLANET研究基金来自于阿斯利康公司 无论对于糖尿病肾病或非糖尿病肾病的患者 阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好 尿蛋白 肌酐 30 20 10 0 10 阿托伐他汀40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 5 5 24 6 10 10 P 0 003 尿蛋白 肌酐的改变 P NS P NS 12 6 P 0 033 仅治疗1年左右的差异 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 eGFR改变 mL min 8 6 4 2 0 P 0 01 P 0 0002 3 7 7 29 1 2 P NS P 0 03 2 71 3 30 1 74 P NS P NS 阿托伐他汀40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 仅治疗1年左右的差异 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 无论对于糖尿病肾病或非糖尿病肾病的患者 阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好 eGFR DickdeZeeuw进一步指出 他汀对肾脏的影响不是 类效应 研究结果表明 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响 PLANET结果提示 他汀的肾脏保护存在 异质性 基于目前的研究结果 PLANET研究者Dr deZeeuw建议 如果你考虑给这类患者使用他汀 你就不应给予瑞舒伐他汀治疗 2014年最新荟萃分析 未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加 研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂 或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件 SAEs 发生风险的影响 主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中 肾脏相关不良事件发生风险无显著差异 0 04 vs0 10 p 0 162 AmJCardiol 2014Apr3 阿托伐他汀的临床研究包括超过 44 000位有高血压和危险因素的患者19 000位糖尿病患者37 000位CKD患者10 000位冠心病合并CKD的患者 500位冠心病合并CKD和糖尿病患者7 500位冠心病合并糖尿病患者10 000位冠心病并行CABG的患者3