从药理学视角看短效支气管舒张剂在哮喘急性发作中合理应用

从药理学视角看短效支气管舒张剂在哮喘急性发作中的合理应用 仅供医疗专业人士参考 支气管舒张剂简介 支气管舒张剂的历史 MarioCazzola etal PharmacologyandTherapeuticsofBronchodilators PharmacolRev 2012 64 450 504 肾上腺素 非选择性 受体及 2受体激动剂 麻黄 传统中药 异丙肾上腺素 第一个 2受体激动剂 奥西那林 非选择性及 1及 2受体激动剂 非诺特罗 沙丁胺醇 特布他林 选择性 2受体激动剂 短效 沙美特罗 福莫特罗 选择性 2受体激动剂 长效 左旋沙丁胺醇 阿福特罗 选择性 2受体激动剂 长效 R 手性异构体 新型化合物 一天一次的超长效 2受体激动剂 颠茄 曼佗罗 抗胆碱能生物碱 阿托品和曼佗罗 印度医学17世纪 使用含有曼佗罗或阿托品的卷烟治疗 非选择性M胆碱能受体拮抗剂 异丙托溴铵 非选择性M胆碱能受体拮抗剂 氧托溴铵 比异丙托溴铵更长效 噻托溴铵 M1和M3受体选择性 一天一次 长效胆碱能受体拮抗剂 新型化合物 一天一次的长效M胆碱能受体拮抗剂 浓缩咖啡 咖啡因 茶 茶碱 可可碱 氨茶碱 新型化合物 苄胺茶碱 溴醋茶碱 多索茶碱 常用支气管舒张剂作用机制简介 G E PBkes etal IpratropiumBromide AReviewofitsPharmacologicalPropertiesandTherapeuticEfficacyinAsthmaandChronicBronchitis Drugs 1980 20 237 266 糖皮质激素 抑制 炎症水肿粘液分泌支气管收缩 刺激递质的释放 肥大细胞脱颗粒 I型变态反应 支气管黏膜细胞 支气管肌细胞 感染 抗菌药物 体液性介质组胺5 羟色胺慢反应物质嗜酸性粒细胞趋化因子血小板活化因子激肽 抑制肥大细胞释放体液性介质 色甘酸钠的保护 2受体激动剂 茶碱 甲基黄嘌呤 抗胆碱能药物对释放的抑制 糖皮质激素 收缩 受体激动剂的刺激 肾上腺素受体 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 支气管舒张 支气管收缩 支气管收缩 磷酸二酯酶 茶碱 甲基黄嘌呤 的抑制 鸟苷酸环化酶 胆碱能受体 抗胆碱能药物的抑制 如异丙托溴铵 增加胞浆内Ca2 2014GINA对不同药物的推荐级别 GINA2014 为什么GINA指南对不同药物的推荐级别不同 为什么GINA指南对不同药物的推荐级别不同 SABA与SAMA的药理作用比较 受体和M受体在肺部的分布 TIkeda etal BrJPharmacol 2012Jul 166 6 1804 14 2受体的密度随气道级数的增大而增加 在肺泡水平有很高的分布 M受体中M3亚型的支气管舒张作用最强 M3受体在大气道的分布较小气道密集 段支气管 段支气管 肺实质 亚段支气管 亚段支气管 肺实质 M胆碱能受体 受体 受体分布 mg蛋白 M受体拮抗剂主要作用于大气道 受体激动剂主要作用于小气道 在两组支气管舒张功能基本相同的条件下 阿托品比乙基异丙肾上腺素的解剖死腔 VD 增加更多 p 0 01 而乙基异丙肾上腺素比阿托品的闭合容积 CV 增加更多 p 0 005 因而推测抗胆碱能药对中央气道的作用更大而 受体激动剂对周围气道的作用更大 HensleyMJ etal JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol 1978 45 5 778 82 为研究M 受体在气道分布部位的不同 选取5例男性健康志愿者 28 42岁 对解剖死腔和密闭容积采用修正的单次呼吸技术测定 测定基线数据后 分别在2个不同的日期随机吸入1 的阿托品或异丙肾上腺素溶液 并使每次给药产生相同的支气管扩张作用 本研究使用乙基异丙肾上腺素是由于它比异丙肾上腺素对心脏的刺激更少 与基线相比的改变 受体激动剂 乙基异丙肾上腺素 M受体拮抗剂 阿托品 注 VD 解剖死腔存在于大气道 CV 闭合容积更多存在于小气道 相对于大气道 哮喘患者小气道功能明显受损 肺外周阻力是正常人的7 8倍 健康人和哮喘患者的肺功能 FEF25 75 用力呼气中期平均流量 meanforcedexpiratoryflowduringthemiddlehalfoftheFVC Rp 肺外周阻力 Peripherallungresistance 研究设计 6例健康志愿者和9例哮喘患者 测定FEF25 75及Rp等指标 结论 哮喘患者的小气道功能比健康志愿者明显下降 p 0 05 肺外周阻力是健康志愿者的7 7倍 p 0 05 WagnerEM etal AmRevRespirDis 1990Mar 141 3 584 8 相对于大气道 哮喘患者小气道阻力明显增加 哮喘患者的气道阻力与健康志愿者的比较 健康志愿者 哮喘组 肺总阻力 中央气道阻力 外周气道阻力 吸入阻力 cmH2O L s 呼出阻力 cmH2O L s p 0 01 5例健康志愿者 10例哮喘患者 在12个月内持续FEV1 70 预计值 分别使用导管头微压计测定肺总阻力 中央气道阻力和外周气道阻力 结论 哮喘患者的大气道阻力在呼气时明显增加 p 0 01 而小气道阻力在吸入和呼出时均大幅增加 p 0 01 YanaiM etal JApplPhysiol 1992Mar 72 3 1016 23 小气道炎症在哮喘患者中广泛存在 而且影响影响哮喘的严重程度 MarcoContoli etal CurrOpinPulmMed 2015Jan 21 1 68 73 在内径小于2mm的周围支气管 小气道 发生的病变在各级哮喘患者都是十分常见的 临床表现从轻度到极危重 有趣的是 哮喘不仅出现小气道异常 而且小气道的病变程度与疾病严重程度成正比 受体激动剂 特布他林 对小气道病变有改善作用 M受体拮抗剂 异丙托溴铵 对小气道病变的改善不明显 vanHarenEH etal EurRespirJ 1991Mar 4 3 301 7 MEF50 50 肺活量时的最大呼气流速 maximalexpiratoryflowwhen50 TLCremainsinthelung 是反应小气道功能的指标 P 0 001 研究设计 分别在2个不同日期 20例气流受限的囊胞性纤维症患者 平均26岁 吸入1 2mg特布他林或40 80 g异丙托溴铵 观察特布他林给药后20分钟 异丙托溴铵40分钟的MEF50变化等 MEF50的改变 基线 1mg特布他林 2mg特布他林 基线 40 g异丙托溴铵 80 g异丙托溴铵 结论 特布他林1mg及2mg的MEF50较基线明显升高 P 0 001 异丙托溴铵40 g及80 g的MEF50较基线无明显改变 SABA与SAMA的药理作用比较 异丙托溴铵的低穿透性导致起效时间长 异丙托溴铵是阿托品的季胺衍生物 具有高度的电离性且不能很好地穿透脂质膜 限制了它在肺部的沉积率1 1 DouglasS Gardenhire FocusJournal 2008 May Jun 68 69 2 3 4 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 6 短效 2激动剂拥有脂溶性 可以穿透脂质膜 迅速作用于 受体 SABA比SAMA起效更快 作用更强 PakesGE etal Ipratropiumbromide areviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis Drugs 1980 20 4 237 66 短效 2受体激动剂的起效时间为数分钟 达峰时间仅为30分钟 而异丙托溴铵的起效时间为半小时 达峰时间需1 5小时 因此在支气管哮喘急性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABA 表示两组间P 0 05 吸入40 g的异丙托溴铵或200 g沙丁胺醇对FEV1的作用 特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久 1 BoG Sirnonsson etal Actamed scand 1972 192 371 3762 FREEDMANBJ BrJDisChest 1972 66 3 222 229 在一项随机双盲对照研究中 可逆性气道阻塞的患者 n 12 随机吸入增加剂量的沙丁胺醇 先给0 1mg 30分钟后再给0 2mg 或特布他林 先给0 25mg 30分钟后再给0 5mg 气雾剂 通过动态肺量测定法和最大呼气流速 PEFR 以及FEV1等观察药物疗效 特布他林与沙丁胺醇2次给药后PEFR变化1 结论 在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著 significant 增加 特布他林有一个更显著增大的持续效应 在第2次吸入后的第3 4尤其是第5小时PEFR值显著 significantly 大于沙丁胺醇 特布他林与沙丁胺醇给药后FEV1变化2 FEV1变化 L 时间 分钟 结论 第3 4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大 在一项自身对照研究中 12例哮喘患者先后给予250 g的特布他林和100 g的沙丁胺醇吸入 观察给药后4小时内的FEV1变化 P 0 02 P 0 05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小时 30MIN 第1次吸入单倍剂量 第2次吸入单倍剂量 PEFR的改变 L min n 12 n 12 SABA对支气管舒张的作用强度取决于对 2受体的激动作用 结论 特布他林产生的支气管舒张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5 4倍 而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍 因此特布他林对 2受体的作用 支气管扩张作用 比沙丁胺醇强 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 6 受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较 激动剂 等效浓度 异丙肾上腺素 1 起效时间 Ot50min 恢复时间 Rt50min 例数 SAMA对支气管舒张的作用强度受到两个因素的影响 BarnesPJ PhysiolRev 1992 72 3 699 729 RubenDRestrepo RESPIRATORYCARE 2007 52 7 833 851AyalaLE etal Chest 1989Dec 96 6 1285 91 LoendersB etal JPharmacolExpTher 1992 263 2 773 9 不同的M受体亚型在气道的作用不同 M1的作用 促进ACh的释放 收缩气道平滑肌 M2的作用 抑制ACh的释放 舒张气道平滑肌 M3的作用 收缩气道平滑肌 BarnesPJ PhysiolRev 1992 72 3 699 729 气道平滑肌 节前神经 副交感神经节 节后神经 异丙托溴铵对M受体无选择性 对M1 M2 M3受体均有作用 RubenDRestrepo RESPIRATORYCARE 2007 52 7 833 851 动物实验 异丙托溴铵的支气管舒张作用因M2的拮抗作用而延缓及减弱 GroebenH etal Anesthesiology 1996Oct 85 4 867 73 结论 直接吸入异丙托溴铵组 低浓度 0 01 0 1mg ml 异丙托溴铵气雾剂收缩支气管 P 0 01 高浓度的异丙托溴铵气雾剂 10mg ml 舒张支气管 而预先静脉给予加拉明阻滞M2受体后 低浓度 0 01 0 1mg ml 异丙托溴铵气雾剂也可以舒张支气管 P 0 01 提示低剂量的异丙托溴铵通过初始的 更偏向M2受体的阻滞来收缩支气管 而大剂量异丙托溴铵阻滞M3受体产生支气管舒张作用 支气管舒张的比例 p 0 01 p 0 01 对照 加拉明 异丙托溴铵剂量 加拉明预处理后再吸入异丙托溴铵 n 2 直接吸入异丙托溴铵 n 6 直接吸入异丙托溴铵与静脉给予M2受体拮抗剂 加拉明 后再吸入异丙托溴铵对支气管舒张效果的对比 一个自身对照的动物实验 6条狗分别在不同日期依次给予不同浓度的异丙托溴铵气雾剂吸入 1ml 2条狗静脉给予10mg kg的加拉明后再吸入低浓度的异丙托溴铵 1ml 使用高分辨率CT观察支气管对药物的反应 异丙托溴铵是一把 双刃剑 大剂量在舒张气道平滑肌的同时导致ACh的增加 将减弱支气管舒张作用 LoendersB etal JPharmacolExpTher 1992 263 2 773 9 兔的游离支气管 采用电刺激使支气管收缩 并释放ACh 观察不同浓度的异丙托溴铵产生支气管收缩和ACh释放的效应 结论 3 10 8M异丙托溴铵可以使支气管收缩明显受到抑制 同时明显增加ACh的释放 异丙托溴铵浓度 M 支气管平滑肌收缩 g g组织 ACh的释放 pmol g组织 不含异丙托溴铵含异丙托溴铵 P 0 05 对哮喘急性发作 沙丁胺醇 异丙托溴铵复方制剂与沙丁胺醇单药相比 治疗后FEV1并无显著差异 FitzGeraldJM etal Theclinicalefficacyofcombinationnebulizedanticholinergicandadrenergicbronchodilatorsvsnebulizedadrenergicbronchodilatoraloneinacuteasthma CanadianCombiventStudyGroup Chest 1997 111 2 311 5 一项多中心 双盲随机对照研究 哮喘急性发作患者 年龄18 55岁 FEV1 70 预计值 沙丁胺醇 异丙托溴铵组 n 171 使用3mg沙丁胺醇和0 5mg异丙托溴铵吸入 沙丁胺醇组 n 171 使用3mg沙丁胺醇 结果两组FEV1的差异未达统计学意义 FEV1 L 分 时间 分钟 P 0 05 P 0 05 沙丁胺醇 异丙托溴铵 沙丁胺醇 SABA SAMA较SABA单药在急性哮喘的轻中度发作无明显获益 仅限在重度时才有效果 PlotnickL etal CochraneDatabaseSystRev 2000 4 CD000060 结论 SAMA的添加治疗比SABA单药在轻 中度哮喘急性发作中入院率无明显下降 只有在重度哮喘急性发作中 才能显著降低患儿的入院率 RR0 71 95 CI0 58to0 89 相对风险 RR CochraneCollaboration荟萃分析 SAMA SABA与SABA单药的入院率比较 12Trials N 1498 SABA和SAMA药理作用的总结 1 MarioCazzola etal PharmacologyandTherapeuticsofBronchodilators PharmacolRev 2012 64 450 504 2 HensleyMJ etal Distributionofbronchodilatationinnormalsubjects betaagonistversusatropine JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol 1978 45 5 778 823 PakesGE etal Ipratropiumbromide areviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis Drugs 1980 20 4 237 664 DouglasS Gardenhire FocusJournal 2008 May Jun 68 69 因此 GINA推荐 吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施 SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状SAMA仅作为重度急性发作的联合用药 或SABA疗效不佳时的备选药物 SABA与SAMA的药理作用比较 SABA的剂量与疗效存在线性关系 结论 沙丁胺醇产生的FEV1变化与剂量呈明显的线性关系 44例哮喘患者依次使用MDI吸入1 25mg 2 5mg 5mg 10mg 15mg的沙丁胺醇气雾剂 以观察增加剂量对FEV1变化的影响 NelsonHSetal JAllergyClinImmunol 1983 72 4 371 5 沙丁胺醇 异丙托溴铵复方制剂中沙丁胺醇的剂量只有3mg 为正常剂量的60 以常见的一款沙丁胺醇 异丙托溴铵复方制剂为例 其中沙丁胺醇含量相当于2 5mg 可必特 吸入用复方异丙托溴铵溶液 说明书 小剂量SABA改善肺功能存在个体差异较大 疗效不确定 时间 分钟 第1剂SABA产生的FEV1变化 SchuhS etal Pediatrics 1989Apr 83 4 513 8 大剂量 大剂量 小剂量 小剂量 第2剂SABA产生的FEV1变化 32例重度急性哮喘儿童 5 17岁 随机分成2组 使用雾化沙丁胺醇每20分钟一次 共使用6次 分为大剂量组0 15mg kg体重 n 16 小剂量组0 05mg kg体重 n 16 测定治疗前后的FEV1等肺功能的改变 结论 60分钟后大剂量组的FEV1比小剂量组显著升高 p 0 05 除了第120分钟时 两组震颤 兴奋 呕吐等副作用无明显差异 第2剂的小剂量组产生的FEV1每个患儿个体差异很大 存在疗效不确定问题 FEV1的变化 Lowdose 20kg儿童按0 05mg kg使用沙丁胺醇剂量为1 0mg 异丙托溴胺复方制剂0 5支 Highdose 20kg儿童按0 15mg kg使用沙丁胺醇剂量为3 0mg 沙丁胺醇0 6支 沙丁胺醇 异丙托溴铵复方制剂不可与其他雾化吸入药物联合使用 洪建国 等 儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识 中国实用儿科杂志 2012 27 4 265 269 注 1 异丙托溴铵和沙丁胺醇有用于雾化吸入的复方溶液 其药品说明书中指出 不要把本品与其他任何药品混在同一雾化器中使用 2 盐酸氨溴索产品说明书未推荐雾化吸入使用 临床上常用 但目前尚无配伍的药理学研究以及明确的疗效证据 字母C绿色阴影部分表示临床研究中有证据证实此种配伍的稳定性和相容性 但需注意尽量即刻使用 字母NI黄色阴影表示没有足够的证据评价相容性 除非将来获得进一步的证据 否则应避免使用此种配伍 雾化需要使用雾化液 静脉注射液可能具有刺激性 不宜用于雾化 成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识 中国呼吸与危重监护杂志 2012 11 2 105 110 苏顺中特布他林含量只有博利康尼的5 苏顺规格 1ml 0 25mg 支 博利康尼的1 20 特布他林雾化治疗的常规剂量的选择 WeberRW etal JAllergyClinImmunol 1979Feb 63 2 116 21 结果 特布他林雾化给药累积剂量在1 5 9mg之间药效呈线性关系 没有明显的药效平台期 因为未出现心血管不良反应 所以震颤和紧张足以成为限制患者的接受度和顺应性的指标 因此特布他林作为雾化剂做常规治疗的最佳剂量为4 5mg 特布他林雾化治疗的累积剂量与FEV1改善的关系 特布他林吸入的累积剂量 mg FEV1的改善 特布他林雾化治疗的累积剂量与不良反应的关系 8例哮喘患者 每次通过驱动雾化给予特布他林1 5mg 持续4 5分钟 次 间隔25分钟 次 直到最大累积剂量9mg为止 为什么GINA指南对不同药物的推荐级别不同 茶碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂 不同磷酸二酯酶亚型在体内所起的作用不同 茶碱主要通过非选择性抑制磷酸二酯酶 PDE3 PDE4 减少cAMP向AMP的转化 导致支气管舒张1 PeterJ Barnes Pharmaceuticals 2010 3 725 747 李小明 等 安徽医药 2006 10 6 464 466 PDE有11个亚型 与支气管舒张作用相关亚型的分布及作用1 2 茶碱的效果与血药浓度密切相关 S Makino etal ClinicalandExperimentalAllergy 1996 26 Suppl2 47 54 茶碱的最佳治疗窗 茶碱的支气管舒张效果与血药浓度密切相关 MitenkoPA etal NEnglJMed1973 289 600 603 血药浓度低