TDM-治疗药物检测2016年讲稿

治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoringTDM 治疗药物监测 TDM 在临床药理学 药物代谢动力学基础上 结合现代灵敏可靠的分析技术 通过检测患者体液 血液 中的药物浓度 指导临床合理 科学用药 以保证药物治疗的有效性和安全性 达到给药个体化 精准医疗的范畴 临床用药的特点 医生的经验用药按照药物说明使用药物患者使用药物的依从性不同疗效差异大 有效 无效 药物中毒 药物无效 TDM的意义 药物过量 中毒的明确诊断药物使用的依从性判断调整给药方案 精准治疗依据药代参数 实现给药个体化 药物剂量 血药浓度与药效 药物剂量与血药浓度相一致临床药效与血药浓度成线性关系体内有效药物形式为游离药物疗效不易明确的药物 需测定血药浓度通过临床表现判断药物疗效的药物 降糖药 降压药 利尿剂等 影响药物合理使用的因素一药物1存在治疗作用和毒性反应的二重性2药物存在多种剂型 生物利用度不同二患者1给药方式 饮食对口服药物的吸收影响巨大2疾病状态 血浆蛋白质及肝 肾 循环等功能发生改变导致药物动力学发生变化 3遗传特性 药物相关代谢酶改变 药物体内的基本过程1吸收 absorption 血管外给药 药物从给药部位进入体循环的过程 2分布 distribution 药物随血液输送到各器官 组织 细胞的过程 3代谢 metabolism 药物的体内代谢 4排泄 excretion 药物及其代谢物排出体外的过程 代谢和排泄又合称消除elimination 药物的吸收 药物吸收速度和程度 理化性质 剂型和给药途径决定 给药途径 口服 皮下或肌肉注射 含服 贴剂 栓剂 静脉外给药 口服药物的主要吸收部位在小肠首过消除 口服药物通过胃肠黏膜吸收后 经肝门静脉入肝后进入体循环 部分药物在到达靶部位前被消除 药物的分布 多数药物的分布属被动转运药物体内分布也不均匀 碱性 酸性 药物分布在细胞内 外 多数药物与血浆蛋白结合 酸性药物与白蛋白 碱性药物与 1酸性糖蛋白 脂蛋白结合 无药理活性游离药物才有药理活性 抗栓药双香豆素与消炎药保泰松存在竞争 降低蛋白结合率 成倍增高有利药物浓度 导致出血靶部位的药物有药理作用 生理屏障 血脑屏障 眼屏障 胎盘屏障 药物代谢 生物转化 增加药物分子极性A氧化 还原和水解B结合反应 与葡萄糖醛酸 甘氨酸 硫酸 甲基 乙基结合药物代谢的场所肝 肺 肾 肠粘膜微粒体混合功能氧化酶 诱导剂 苯巴比妥抑制剂 氯霉素代谢结果 药效增加与灭活 药物的排泄 药物排泄的主要器官是肾 肝 皮肤 肺尿液中药物浓度是肾脏毒性的主要因素尿液pH影响药物的排泄A酸化尿液增加弱碱性药物排泄B碱化尿液增加弱酸性药物排泄经胆道排泄的药物有 肠肝循环 药代动力学基础 一动力学模型1房室模型 A单房室模型B多房室模型2消除动力学模型dC dt kCn当n 1时 为一级消除动力学n 0时 为零级消除动力学 单室 分布 消除 吸收 给药 单房室模型 二房室模型 给药 吸收 消除 分布 中央室 周边室 药代动力学基础 二单室模型一级消除动力学1单剂量静脉注射模型dC dt kC lgC lgC0 kt 2 303k为消除速率常数 表示单位时间内机体能消除药物的固定分数 如k 0 2h 1 表示机体可消除该小时起点时体内药量的20 半衰期 t1 2 表示血浆中药物下降一半所需时间 k t1 2 0 693 lgc t lgC lgC0 kt 2 303 lgC0 Slope k 2 303 药代动力学基础 表观分布容积 V 表示假设体内药物按血药浓度均匀分布所需要的容积 V X0 C0清除率 Cl 单位时间内机体将多少体积血浆中的药物完全消除 Cl Vk曲线下面积 AUC 药物进入体内的数量 用于药物生物利用度的计算 单室一级消除 负荷剂量 loadingdose D A静脉注射 D Css VCss 稳态血药浓度 V 表观分布容积B静脉滴注 Css R0 1 e kt V k R0 滴注速度 k 消除速度常数 单室一级消除 2 血管外单剂给药口服 肌肉或皮下注射等用药dX dt ka X0 k XC ka X0 e kt e ka t V ka k 当t足够大 药物体内过程进入消除相 令A ka X0 V ka k 则C A e kt 可计算K t较小时 令Cr A e kt C A e ka t 可计算Ka lgc t 消除相 吸收相 峰浓度 tp 血管外给药 1达峰时间 timeofthepeakconcentrationtp 血药浓度达峰所需时间 血管外给药 此时血药浓度变化率为0 则tp 2 303 lg ka k ka k 2峰浓度 maximumconcentration Cmax Cmax F X0 e ktp VF为生物利用度 F 1 0 lgc t MEC MTC CSS 多次用药 峰值 谷值 多次给药 蓄积指数 1 1 e k 二室模型一级消除动力学特点 A存在中央室和周边室B药物在中央室和周边室之间交换C药物仅在中央室代谢D在lgC t图中不成线性 非线性动力学nonlinearpharmacokineticsA存在动力学转化B药物体内消除符合米氏方程C半衰期因药物浓度的不同而不同D给药剂量有小的变化 血药浓度有明显变化 二者不成比例 E常见药物 苯妥英钠 氨茶碱 临床进行TDM的药物特点 治疗范围窄 治疗浓度与中毒浓度相近半衰期长 24h 的药物中毒症状与临床症状相似药物毒性大的药物非线性消除的药物肝肾功能严重减退的病人 临床TDM药物 强心甙 地高辛 洋地黄毒甙 乙酰毛花甙 西地兰 抗心率失常药 利多卡因 奎尼丁 普鲁卡因胺 异丙吡胺抗癫痫药 丙戊酸 卡马西平 苯妥英钠 乙琥胺 氯硝西泮 临床TDM药物 抗抑郁药 丙米嗪 阿米替林 多塞平抗躁狂药 碳酸鋰免疫抑制剂 CSA FK506平喘药 氨茶碱氨基糖苷抗生素 庆大霉素 妥布霉素 受体阻断剂 普萘洛尔 美托洛尔抗肿瘤药 甲氨喋呤 环磷酰胺 临床常见TDM药物的特点药物治疗范围标本特点地高辛0 8 2 0ng ml血清半衰期长苯妥英钠10 20ug ml血清非线性消除 氨 茶碱10 20ug ml血清非线性消除庆大霉素0 5 10ug ml血清中毒浓度低CSA100 400ng ml全血多室模型 TDM常用标本要求标本种类1血清 全血 药物的总浓度 游离 结合 2唾液 游离药物为主 与血清浓度相一致3尿液 测定药物经肾排泄率4脑脊液 中枢神经系统的用药 取样时间 稳态血药浓度后 5 6半衰期用药前 Css min在用药后 Css max 血管外给药峰浓度在消除相内计算药动学模型与参数 3 4点 TDM测定常用技术1光谱法 A可见 紫外分光光度B荧光光度C火焰发射光谱D原子发射吸收光谱2色谱法 A高效液相色谱 HPLC B气相色谱 GS C质谱3免疫化学法 放免 酶免 荧光免疫 苯妥英钠 Phenytoin 药理 阻止异常放电 控制癫痫发作治疗范围窄 10 20mg L 中毒反应与癫痫发作相似特点 口服吸收个体差异大 tp 3 12h 蛋白结合率90 达稳态时间5 14d属于非线性消除动力学剂量调整 D Vm Css Km Css Vm D Km D Css 地高辛Digoxin 药理 增强心肌收缩力 抑制Na KATP酶治疗心力衰竭 室上性心动过速 房颤治疗范围 0 8 2 0ug L特点 生物利用度变异大 蛋白结合率20 属二房室模型 8 12h进入消除项 半衰期36h 达稳态5 7d药物相互作用 奎尼丁 胺碘酮 钙拮抗剂升高地高辛浓度疾病 肾功能受损 升高地高辛浓度 甲亢Dig的吸收减少 甲减相反 环孢素cyclosporinA 药理 细胞因子合成抑制剂 可下调IL2表达 抑制Th细胞活化 达到抗排异反应作用无骨髓抑制有效治疗范围峰值ug L谷值ug L第一周1650 1800350 450一月内1450 16003