亚洲高血压患者卒中防治-专家版

亚洲高血压患者卒中的防治 JIKEIHeart研究的益处 血管紧张素II 异常的血管收缩 交感神经系统激活 醛固酮 血管加压素 胶原 收缩性 PAI 1分泌 血栓形成 血小板聚集 超氧化物产生 内皮素 血管平滑肌增生 肌细胞增生 BurnierM BrunnerHR Lancet 2000 355 637 645 血管紧张素II的病理生理学作用 WHO最新报告 在导致过早死亡的原因中 高血压是唯一的 最重要的可预防因素 因此 国际各国的高血压指南始终提倡严格的筛查和治疗策略 2000年全球高血压患者总数N 9 72亿 95 CI957 987 26 4 2025年全球高血压患者总数N 15 6亿 95 CI1 54 1 58 29 2 Lancet2005 365 217 223 全球高血压患者血压良好控制的患者不足1 3 除此之外 还有很多未治疗和未诊断的高血压患者 2 3 目前高血压治疗并不成功 血压降低2mmHg心血管事件风险即可降低10 以上 61项前瞻性临床观察的荟萃分析100万成年人1270万人 年 LewingtonSetal Lancet2002 360 1903 1913 收缩压平均降低2mmHg 卒中死亡率风险降低10 缺血性心脏病死亡风险降低7 肾脏疾病 左心室肥厚 功能障碍 血管壁增厚 僵硬 内皮功能异常 糖代谢异常 胰岛素抵抗 神经内分泌激活 血压变化凝血机制改变 肥胖 内脏脂肪堆积 视网膜病变 脂代谢异常 动脉粥样硬化形成 高血压症状血压升高 卒中是可预防的灾难 卒中威胁 预防是最好的治疗 防病的医生比治疗的医生更好 死亡率 全球每年500万人是第二大致死原因发病率 每年1500万照顾和护理费用大大增加病人生活质量和自理能力大大下降同心脏病突发相比 许多人更担心卒中1000万人中因卒中产生的医疗费用为15 20亿美元 卒中威胁 2000年脑血管疾病的死亡率 0 2 4 6 8 10 12 14 16 风湿性心脏病 高血压 冠心病 脑血管疾病 其它 100000 中国人群死亡及其危险因素流行水平趋势和分布 中国协和医科大学出版社 2005年9月 收缩压和卒中再发的关系 具有脑血管病史的1520名患者随访4年 平均收缩压和卒中再发的关系 降压治疗对中国脑血管病患者脑卒中再发预防的多中心随机双盲对照临床研究 中华心血管病杂志 2005 33 7 613 617 亚洲人比高加索人卒中发生率更高 卒中的危险因素 不可纠正的危险因素年龄较大男性非白人种族家族史既往卒中史 可纠正的危险因素血压升高糖尿病心房颤动颈动脉疾病高脂血症吸烟肥胖饮酒过多 Alberts CurrOpinMedRes2003 19 438 441 EuropeanStrokeInitiativeExecutiveCommittee CerebrovascDis2003 16 311 337 InternationalSocietyofHypertensionWritingGroup JHypertens2003 21 651 653 现代高血压治疗的重要支柱 血压降低效果 耐受性 坚持服药 靶器官保护 心血管病死率发病率预防 无事件生存和维持生活质量 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 非ACE途径 如糜酶 血管紧张素原 血管收缩细胞生长钠水潴留交感神经系统激活 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素转换酶 咳嗽 血管水肿优点 缓激肽 非活性成分 血管扩张抗增殖作用 激肽 醛固酮 AT2 AT1 ACE抑制剂对卒中的作用一级和二级预防 下述研究未证实ACEI有降压外的对卒中的进一步降低作用 特异性选择阻断AT1受体也阻断非ACE途径产生的血管紧张素II刺激AT2受体除降低血压外 有其它疗效体内没有缓激肽的增加副作用少见 血管紧张素受体拮抗剂和ACEI的作用比较 平衡 AT1阻断 血管紧张素II AT1 AT2 独立的卒中预防作用 促进神经再生 心血管事件链 肾素 血管紧张素系统的意义 LIFE SCOPERENAALIDNT IRMAMARVALELITE OPTIMAAL VALUEVALIANTVal HeFTJIKEIHEART 冠心病缺血 血栓TIA心绞痛 心肌梗塞卒中 心率失常功能障碍严重缺血 慢性心力衰竭新出现的其它事件终末期肾病 死亡 健康 动脉粥样硬化左心室肥厚肾脏损害内皮功能障碍 高血压高血脂糖尿病吸烟应激 神经内分泌活化 肾小球滤过率蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化 血管紧张素II对器官损害的关键作用 AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999 20 14 997 1008 Dahl fBJHumHypertens1995 9 suppl5 S37 S44 DaughertyAetalJClinInvest2000 105 11 1605 1612 FyhrquistFetalJHumHypertens1995 9 suppl5 S19 S24 BoozGW BakerKMHeartFailRev1998 3 125 130 BeersMH BerkowR eds TheMerckManualofDiagnosisandTherapy 17thed WhitehouseStation NJ MerckResearchLaboratories1999 1682 1704 AndersonSExpNephrol1996 4 suppl1 34 40 FogoABAmJKidneyDis2000 35 2 179 188 AIIAT1受体 动脉粥样硬化血管收缩血管增厚内皮功能障碍 左心室肥厚纤维化重塑凋亡 卒中 死亡 LV 左心室 MI 心肌梗塞 GFR 肾小球滤过率 高血压 心力衰竭心肌梗塞 肾衰竭 缬沙坦 JIKEIHEART研究心血管事件链 氧化应激 内皮功能障碍 靶器官损害 危险因素 糖尿病高血压 血管功能缺陷 血管疾病 组织损伤 心肌梗塞 卒中 病理学重塑 靶器官功能障碍 慢性心力衰竭 肾脏 死亡 AdaptedfromDzauV BraunwaldE AmHeartJ 1991 121 1244 163 终末期器官衰竭 JIKEIHEART研究 VALIANT VALUE JIKEIHEART研究 日本人群中最大规模的心血管干预试验 JIKEIHEART研究 由研究者启动和指导前瞻性随机开放盲法终点研究 PROBE 总计入选日本3081例高血压 冠心病和 或心衰患者应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压 所要达到的目标血压为130 80mmHg Lancet2007 InPress 心血管事件链 干预心血管疾病进展 AdaptedfromDzauV BraunwaldE AmHeartJ 1991 121 1244 63 危险因素 高血压糖尿病高脂血症胰岛素抵抗 动脉粥样硬化和左心室肥厚 心肌梗塞 MI 重塑 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏疾病 死亡 JIKEIHEART研究 血压139 81mmHg 病史高血压 88 冠心病 33 心力衰竭 11 高脂血症 53 糖尿病 20 研究设计 研究假设在常规治疗基础上联合缬沙坦治疗 可以改善高血压和心血管疾病患者的发病率和死亡率主要终点心血管发病率和死亡率的复合终点 卒中或TIA MI CHF或心绞痛的入院 主动脉夹层动脉瘤 下肢动脉闭塞 血肌酐成倍升高或行透析治疗 治疗流程 非ARB治疗组 入选 常规治疗 非ARB 非ARB 缬沙坦80mg 缬沙坦40 160mg 非ARB 非ARB 非ARB 缬沙坦治疗组 目标血压 130 80mmHg 基线血压 139 2 81 4mmHg 基线血压 138 8 81 4mmHg 随机分组0 剂量调整8 12周 剂量调整12 16周 研究结束 4周 Lancet2007 InPress 以上数值为平均值 患者基线特征 Lancet2007 InPress 基线时用药情况 显著优势 数据和安全监察委员会建议 鉴于缬沙坦组的显著优势 研究启动3年后 考虑伦理因素而提前终止 Lancet2007 InPress 试验资料 3085例患者符合入选标准 4例退出 3081例随机分组 缬沙坦组1541例 非ARB组1540例 1541例进行ITT分析 1540例进行ITT分析 8例退出8例失访 6例退出7例失访 JIKEIHEART研究 积极的血压控制 摘自B DaholfWCCHotlinePressConference September2006 Spain 血压研究结果 时间 月 缬沙坦组 N 1 541 非ARB组 N 1 540 0 80 100 120 140 160 0 6 12 18 24 30 36 42 收缩压 mmHg 舒张压 平均动脉压131vs132mmHg无显著差异 平均舒张压77vs78mmHg无显著差异 Lancet2007 InPress 主要研究终点心血管发病率和死亡率的复合终点 卒中或短暂性脑缺血发作 心肌梗塞 慢性心力衰竭或心绞痛的入院 主动脉夹层动脉瘤 下肢动脉闭塞 血肌酐成倍升高或行透析治疗 0 缬沙坦组92次 非ARB组149次 HR 0 61 p 0 0002195 CI0 47 0 79 危险人数缬沙坦组15411504144112571092855689368368非缬沙坦组15401502144712621075835657344343 0612182430364248 5 10 事件发生率 15 39 研究结束时平均血压达131 77mmHg Lancet2007 InPress 卒中新发或再发 缬沙坦组29次 非ARB组48次 HR 0 60 p 0 02895 CI0 38 0 95 危险人数缬沙坦15411504144212581093855689368368非ARB组15401502145012661079836656343343 0612182430364248 0 0 1 0 2 0 3 0 事件发生率 2 5 1 5 0 5 3 5 40 Lancet2007 InPress 心力衰竭住院 缬沙坦组19次 非ARB组36次 HR 0 54 p 0 02995 CI0 31 0 94 0 危险人数缬沙坦15411504144112571093856690369368非ARB组15401502144812641077837657343343 0612182430364248 事件发生率 1 0 1 5 2 5 2 0 0 5 46 Lancet2007 InPress 心绞痛住院 缬沙坦组19次 非ARB组53次 危险人数缬沙坦15411504144112571092855689368368非ARB组15401504145012651078837658343343 0612182430364248 HR 0 35 p 0 0000795 CI0 20 0 58 0 1 3 4 事件发生率 2 65 Lancet2007 InPress 终点治疗结果 p0 00020 02800 75450 00010 02930 03400 89660 75370 9545 主要终点联合终点二级终点卒中 短暂性脑缺血发作心肌梗死心绞痛住院心衰住院主动脉夹层动脉瘤透析 血肌酐双倍增高全因死亡率心血管死亡率 Lancet2007 InPress 相关性讨论 在获得相同血压控制的同时 显著降低心血管事件和西方研究相比 仅为半数剂量 日本临床实践证实 VALUE VALIANTandVal HeFT等研究也证实其对日本 亚裔 也具有血压控制之外的优势很可能影响日本以外各国的临床实践 高血压的治疗 趋势 目标血压 治疗 风险 血压 高血压的治疗 趋势缬沙坦作为附加治疗 血压控制良好 靶器官保护 血压 目标血压 治疗 风险 血压 缬沙坦的作用机制优势 在AT1受体部位特异性阻断AII刺激AT2受体抗动脉粥样硬化作用抗血栓 促纤溶活性左心室肥厚改善血管结构和功能改善心房颤动改善抗纤维化作用脑血流量 脑血管自身调节改善抗炎症作用中心动脉血压降低 BD2002 心 肾 血管事件链 Dzauetal2006 肾素 血管紧张素系统活化 肾素血管紧张素系统活化 血管紧张素II 氧化和机械应激炎症 危险因素 早期组织功能障碍 动脉血栓形成和心血管疾病进展 终末器官衰竭慢性心力衰竭 终末期肾疾病 靶器官损害 病理学重塑 死亡 组织损伤 心肌梗塞 卒中 肾功能不全 外周动脉功能不全 缬沙坦阻断心血管和心脏 肾 血管事件链 Dzauetal2006 死亡 缬沙坦 氧化和机械应激炎症 危险因素 早期组织功能障碍 动脉血栓形成和心血管疾病进展 终末器官衰竭 慢性心力衰竭 终末期肾疾病 靶器官损害 病理学重塑 组织损伤 心肌梗塞 卒中 肾功能不全 外周动脉功能不全 SiragyH AmJCardiol 1999 84 3S 8S 血管紧张素II对AT1和AT2受体的作用 ARBS阻断 AT2 AT1 血管收缩醛固酮释放氧化应激血管加压素释放交感神经系统激活抑制肾素释放肾脏钠水重吸收细胞生长和增殖 血管扩张抗增殖凋亡抗利尿 抑制钠排泄缓激肽产生一氧化氮释放 血管紧张素受体阻断剂 安全性的优势和安慰剂相似非剂量相关没有不良代谢作用无首剂