儿童肺高血压诊断与治疗

儿童肺高血压的诊断及治疗 傅立军上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心内科 PH的定义 MeanPAP 25mmHg 肺高血压 PH 肺动脉高压 PAH MeanPAP 25mmHgPAWP 15mmHgPVRI 3WU m2 PH PAH的血流动力学定义 PVR mmHg min L 1 mPAP mmHg PAWP mmHg CO L min 1WU 1mmHg min L 1 80dyne s cm 5 PVRI mmHg min L 1 m2 mPAP mmHg PAWP mmHg CI L min m2 PH的分类 1 肺动脉高压 PAH 1 1特发性肺动脉高压1 2遗传性肺动脉高压1 2 1骨形成蛋白受体 基因 BMPR2 突变1 2 2ALK 1 ENG SMAD9 CAV1 KCNK3基因突变1 2 3未知基因突变1 3药物和毒物诱导1 4相关因素所致1 4 1结缔组织病1 4 2HIV感染1 4 3门脉高压1 4 4先天性心脏病1 4 5血吸虫病1 肺静脉闭塞病和 或肺毛细血管瘤1 新生儿持续性肺高血压2 左心疾病所致的肺高血压2 1左心室收缩功能障碍2 2左心室舒张功能障碍2 3心脏瓣膜疾病2 4先天性 获得性左心流入道 流出道梗阻和先天性心肌病 3 肺部疾病和 或低氧所致的肺高血压3 1慢性阻塞性肺疾病3 2间质性肺疾病3 3其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病3 4睡眠呼吸障碍3 5肺泡低通气综合征3 6慢性高原病3 7肺发育性疾病4 慢性血栓栓塞性肺高血压5 多因素所致的不明机制的肺高血压5 1血液系统疾病 慢性溶血性贫血 骨髓增生性疾病 脾切除5 2全身性疾病 结节病 肺组织细胞增生症 淋巴管肌瘤病5 3代谢性疾病 糖原累积病 高雪氏病 甲状腺疾病5 4其他 肿瘤性阻塞 纤维性纵隔炎 慢性肾衰竭 节段性肺高血压 PH的分类 2013Nice 第1大类肺动脉高压 BMPR2 c A1157T p Glu386Val 遗传性肺动脉高压 BMPR2突变 患儿 男 9岁 以肺动静脉瘘收治 肺动脉压力68 41 51 mmHg PVRI18 58WU m2 急性肺血管扩张试验阴性 ENG c 991 991 7delGGTGAGCAinsCCTTC 遗传性肺动脉高压 ENG突变 第2大类左心疾病所致的肺高压 左心室收缩功能障碍左心室舒张功能障碍心脏瓣膜疾病先天性 获得性的左心流入道 流出道梗阻和心肌病 血流动力学 病例分析 患儿 男 7岁 心超 双心房明显增大 左室壁均匀性肥厚 肺高压 MPA 45 22 30 mmHg LPAWP RPAWP 19mmHg 心血管造影 TNNT2 c 280C T p R94C 慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气综合征慢性高原病肺发育性疾病 第3大类肺部疾病和 或低氧所致的肺高血压 肺发育性疾病相关的肺高压 支气管肺发育不良 患儿 男 4 3岁 咳嗽 气促伴乏力 盗汗1周余 外院诊断为 原发性肺动脉高压 肺炎 病例分析 OSAS 共监测到阻塞性呼吸暂停事件3次 低通气事件316次 AHI指数42 6次 小时 AI指数0 4次 小时 清醒期平均血氧饱和度96 睡眠期最低血氧饱和度51 提示阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 重度 多导睡眠监测 低温等离子射频腭咽成形术 消融双侧扁桃体 消融悬雍垂两侧脂肪垫 修整腭弓 扩大咽腔 消融肥大的腺样体 扩大后鼻孔口 术后超声心动图 第4大类慢性血栓栓塞性肺高压 血液系统疾病 慢性溶血性贫血 骨髓增生性疾病 脾切除全身性疾病 结节病 肺组织细胞增生症 淋巴管肌瘤病代谢性疾病 糖原累积病 高雪氏病 甲状腺疾病其他 肿瘤性阻塞 纤维性纵隔炎 慢性肾衰竭 节段性肺高血压 第5大类多因素所致的不明机制的肺高压 患儿 女 4岁 活动后乏力半年 昏迷一次 外院诊断为IPAH 病例分析 MPA62 42 50 mmHg DAO108 78 94 mmHg PAWP6mmHg 患儿 女 3月 肺炎 心功能不全 重度肺动脉高压 病例分析 PASP67mmHg mPAP39mmHg DAO87 40mmHgPAWP12mmHg Qp Qs4 4 PVRI2 3U m2 心导管检查 患儿 男 2月 肺炎 心功能不全 重度肺动脉高压 病例分析 超声心动图评估 Echocardiographicdiagnosis PHunlikelyTR 2 8m s PAsystolicpressure 36mmHg andnoadditionalechocardiographicvariablessuggestiveofPH Echocardiographicdiagnosis PHpossibleTR 2 8m s PAsystolicpressure 36mmHg butpresenceofadditionalechocardiographicvariablessuggestiveofPH TR2 9 3 4m s PAsystolicpressure37 50mmHgwith withoutadditionalechocardiographicvariables Echocardiographicdiagnosis PHlikelyTR 3 4m s PAsystolicpressure 50mmHg with withoutadditionalechocardiographicvariablessuggestiveofPH 超声心动图评估标准 急性肺血管扩张试验 IPAH 目的 用于判断IPAH患者是否适合应用CCBs依据 根据IPAH患者长期服用CCBs的效果与急性肺血管扩张试验的结果进行Logistic回归分析后所总结出来的 mPAP下降 10mmHgmPAP 40mmHgNormalCO SitbonO etal Circulation 2005 111 3105 11 急性肺血管扩张试验 IPAH 肺动脉高压的进展过程 Time PAP PVR CO Pre symptomatic Compensated Symptomatic Decompensating SymptomThreshold RightHeartDysfunction Declining Decompensated mPAP PVRxCO PCWP 儿童肺高血压的病情严重程度及预后评估的决定因素 肺高压的诊断策略 PH的病因众多 临床分类复杂 因此建议所有疑诊为PH的患儿到小儿心血管疾病专科就诊 进行全面的诊断和功能评价 对于任何PH患者 都应积极寻找其潜在的病因 这对于预后的判断以及合理治疗方案的选择尤为重要 在致病因素分析时 所有可能引起PH的病因都应在考虑之列 并根据规范的诊断流程进行逐一排除或确诊 在诊断思路上 应首先考虑在儿童中发病率较高的APAH CHD 第2大类的左心疾病所致PH和第3大类的呼吸系统疾病所致PH 然后再考虑第4大类的CTEPH 只有排除所有的已知病因后方可诊断为IPAH 肺高压的诊断流程 诊断流程 先天性心脏病相关性肺动脉高压的临床分类 PAH同时合并CHD 患儿 女 7岁 PDA肺动脉端0 28cm 双向分流 MPA106 63 80 mmHg PVRI11 25WU m2 BMPR2 c 676C T p P226S 先心病术后PAH 患儿 男 7岁 3年前在当地医院行ASD封堵术 术后1年出现活动耐量下降伴口唇青紫 MPA88 64 72 mmHg PAWP10mmHg PVRI14 3WU m2 左向右分流型先心病肺动脉高压的临床评价 左向右分流型先心病合并重度肺动脉高压的血流动力学评价 PAWP 12mmHg 左心容量负荷增加 左向右分流 PAWP 12mmHg 左心容量负荷正常或减少 左向右分流不明显 肺小动脉楔入压 肺循环具有高容量 低压力和低阻力的特点 在无肺静脉狭窄 左室流入道梗阻等情况下 PAWP与左房压 左室舒张末压基本相等 可以反映左室的容量负荷和肺血管床的状态 从而为PAH性质的判断提供较为客观的依据 肺动脉突然变细速率肺组织毛细血管充盈程度肺循环时间 肺小动脉楔入造影 目的 用于判断先天性心脏病患者有无外科手术的指征依据 根据CHD PAH患者外科手术后的效果与急性肺血管试验的结果进行回归分析后总结 传统标准 用药后PVRI下降幅度超过20 并且绝对值小于6WU m2 PVR SVR下降幅度超过20 并且最终比值小于0 3 则可判断为急性肺血管扩张试验阳性 可以进行双室修补 近年来有些中心进一步放宽了上述标准 但必须注意的是 先心病术后肺动脉高压预后极差 因此应该严格把握其指征 急性肺血管扩张试验 CHD APAH 封堵试验 封堵前 MPA106 63 80 mmHg DAO113 70 88 mmHg封堵后 MPA90 55 75 mmHg DAO106 75 89 mmHg 患儿 女 7岁 PDA肺动脉端0 28cm 双向分流 左向右分流速1 12m s 先天性心脏病相关性肺动脉高压性质的评价 肺高血压的治疗 病因治疗 ESC ERS ISHLT Gali N etal EuropeanHeartJournal 2009 30 2493 2537 YearsafterDiagnosis EventFreeProportion IdiopathicPAHinChildren SurvivalandTreatmentSuccesswithChronicOralCCBinAcuteResponders Yung etal Circulation2004 急性肺血管扩张试验阳性 急性肺血管扩张试验阳性 7 5mg 5mg 5mg 5mg 7 5mg 10mg 7 5mg 7 5mg 10mg 7 5mg 病例分析 IPAH 患儿 女 4 5岁 活动后气促半年入院 Humbert etal NEnglJMed2004 PAH的特异性治疗 内皮素受体拮抗剂 全可利在2岁以上的儿童中的应用已得到了欧盟的许可 06July2009 该药片32mg分散片 有两道刻痕 可以将药物4等分 该剂型特别适合于儿童患者 5型磷酸二酯酶抑制剂 2012年8月FDA发布安全警示 不推荐西地那非用于1 17岁的PAH患儿 但EMA仍然推荐西地那非用于儿童PAH的治疗 只是增加了避免使用高剂量西地那非的建议 因此 西地那非治疗儿童PAH的有效性和安全性需要进一步研究 儿童患者的最佳给药剂量也有待进一步确定 2012年报道的西地那非治疗儿童PAH的全球多中心STARTS 1研究证明 中等剂量和高剂量的西地那非能改善儿童PAH患者的峰值耗氧量 血流动力学参数和功能分级 但低剂量的西地那非没有明显效果 其延伸试验STARTS 2表明 接受高剂量西地那非治疗的儿童PAH患者的死亡风险增加 高剂量组的死亡率是低剂量组的3 95倍 西地那非问卷调查 前列环素类似物 依前列醇 Flolan 曲前列素 Remodulin 曲前列素 Remodulin