依折麦布作用机制与药理学概述

依折麦布作用机制及药理学概述 背景 在过去的20年里 减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一 使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险 新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL C目标值越来越低 然而全世界范围内的达标率不容乐观 他汀剂量增加 进一步降低LDL C有限 KnoppRH NEnglJMed 1999 341 7 498 511 SteinE AmJCardiol 2002 89 5A 50C 57C 降低6 降低6 降低6 影响他汀类治疗反应的因素 依从性差背景饮食药物的时间和剂量伴随药物治疗 外在因素 外源性影响 内在因素 遗传决定 LDL 受体基因突变apo B 100基因突变CYP 转运子多态性CETP PCSK9多态性apoE多态性 胆固醇生物合成率胆固醇吸收率 胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用 数字 mg 天 反映了典型的西式饮食 和肝外组织引自ChampePC HarveyRA In Biochemistry 2nded Philadelphia LippincottRaven 1994 163 170 205 228 GlewRH In DevlinTM ed TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations 5thed NewYork Wiley Liss 2002 728 777 RaderDJ HobbsHH In KasperDL etal eds Harrison sPrinciplesofInternalMedicine 16thed NewYork McGraw Hill 2005 2286 2298 ShepherdJ EurHeartJSuppl 2001 3 supplE E2 E5 BaysH ExpertOpinInvestigDrugs 2002 11 1587 1604 HopferU In DevlinTM ed TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations 5thed NewYork Wiley Liss 2002 1082 1115 他汀类抑制合成 肝外组织 肝脏合成 排泄 1000mg 天 小肠 吸收 依折麦布抑制吸收 肠道吸收的胆固醇有 饮食摄入的 1 3 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 2 3 提高降胆固醇治疗达标率的可能途径 除了抑制胆固醇的合成 抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL C的另一种重要途径 联合应用的新途径利用降脂药物机制上的互补 寻求降脂治疗的新策略 他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL C治疗达标率 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 依折麦布药物结构及药理学特点 结构代谢吸收 分布 清除药代动力学药物相互作用特殊人群 依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢 依折麦布 OH OH O F N F SCH58235 SCH60663 SCH488128 葡萄糖醛酸化 UGT1A1 UGT1A3andUGT2B15 血浆中 葡萄糖醛酸化的依折麦布占依折麦布总量的80 90 ClinPharmacokinet2005 44 5 SCH57871 SCH57871Glucoronide 大部分 1 4 口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 人体 Patrick etc DrugMetabolsimandDisposition 2002V30 No 4 430 437 依折麦布在体内的代谢途径 葡萄糖醛酸化 DrugMetabDispos2004 32 3 314 20 II相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应 非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄 口服 胆囊 原药 依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞 故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收 葡萄糖醛酸代谢产物 依折麦布经肠肝循环 反复作用于小肠靶点 ClinTher2001 23 6 871 85 Individualezetimibeconcentrationvalues dots observedmedianconcentrationvalues brokenline andmodel estimatedmedianconcentrationvalues solidline PopulationPK模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点 且峰值出现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致 符合肠肝循环的特点 依折麦布独特的药物作用机理 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54 导致 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存 并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收 依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸收的抑制作用更强 DeterminationofcholesterolabsorptioninhibitoryactivityofSCH58235vsSCH60663inthebileduct cannulatedrat Inhibitionof14C cholesterolappearanceinplasmaofbileduct cannulatedratsafterintraduodenaldeliveryofcontrolbile control orSCH58235orSCH60663inbileatthedosesindicated followedbyanintraduodenalbolusdeliveryofanemulsioncontaining14C cholesterol Valuesaremean s e mean n 5pergroup BrJPharmacol2000 129 8 1748 54 在NPC1L1 及 的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作用 p 0 001vs and 野生型小鼠 杂合子小鼠 NPC1L1缺失小鼠AdaptedfromAltmannSWetalScience2004 303 1201 1204 0 10 60 胆固醇吸收 20 30 40 依折麦布 依折麦布 50 69 依折麦布的选择性吸收抑制 对其他脂溶性物质的吸收无显著影响 P 0 001 vanHeeketal BrJPharmacol 2001 134 409 吸收率 ofcontrol 胆固醇 VitA VitD 牛磺胆酸 孕酮 乙炔基雌二醇 依折麦布对胆固醇吸收的作用 AdaptedfromSudhopTetalCirculation2002 106 1943 1948 0 10 20 30 40 50 70 80 依折麦布减少54 的胆固醇吸收 安慰剂 第2周时胆固醇吸收 依折麦布 60 49 8 22 7 个体吸收率平均吸收率 依折麦布抑制约50 肠道胆固醇的吸收 且不受饮食摄入胆固醇量的影响 Mean 54 LDL C 20 4 Sudhopetal Circ 106 1943 2002 轻度高胆固醇血症 完全素食者 ClarenbachJJetal JLipidRes 47 2820 2006 Mean 58 LDL C 17 3 依折麦布的排泄 约78 经粪便 11 经尿 Patrick etc DrugMetabolsimandDisposition 2002V30 No 4 430 437 Theabsorption metabolism andexcretionofezetimibewerecharacterizedineighthealthymalevolunteersinthissingle center single dose openlabelstudy Theprimaryrouteofeliminationofdrug derivedradioactivityafteroraladministrationof 14C ezetimibewasviathefeces 0 240h whichcontainedameanof77 7 8 33 range 62 6to87 4 oftheadministereddose Fig 5 Ameanof11 3 4 70 ofthedosewasexcretedintheurine 依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响 ClinPharmacolTher2000 67 2 152 Ina2 waycrossoverstudyweevaluatedthedruginteractionpotentialofSbyassessingitseffectonspecificCYP450drugmetabolizingenzymesandN acetyltransferase N acet Placeboor20mgSwasgivenorallydailyfor8daysto12adultmalesubjectswithprobesubstrates 依折麦布无CYP450药物相互作用 临床前研究表明 依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P4501A2 2D6 2C8 2C9 3A4或转N 乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用 Prescriptionbrief 肾功能不全患者中的药代动力学 严重肾功能不全 n 8 平均Crcl 30mL min1 73m2 患者单剂量应用10mg依折麦布后 其总曲线下面积较正常人群 n 9 增加1 5倍 此结果并无临床显著性意义 在肾功能损害患者中无需调整剂量 产品说明书 肝功能不全患者的药代动力学 轻度肝功能不全患者 Child Pugh评分5或6 服用单剂量依折麦布10mg后 总依折麦布曲线下面积 AUC 较正常人群增加约1 7倍 在对中度肝功能不全患者 Child Pugh评分7 9 的患者进行的为期14天的多次给药研究中 患者每天服用本品10mg 在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍 轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量 鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全 Child Pugh评分 9 患者的影响尚未明确 因此不推荐依折麦布用于这些患者 产品说明书 老年人中的药代动力学 65岁老年人的Cmax及AUC是18 45岁人群的2倍及1 3倍考虑到LDL C降低方面比较平缓的量效关系 且即使4倍于临床实际使用剂量 仍未见毒性增大 因此认为这种血药浓度的上升无临床意义 在老年人中无需调整剂量 ClinPharmacokinet2005 44 5 467 494 其他特殊人群中的药代动力学 性别女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高 升高值 20 男性和女性患者用药安全性及用药后LDL C降低程度相近 不需要根据性别调整剂量种族根据药代动力学荟萃分析 在黑种人及白种人中间 药代动力学无差别 在亚裔受试者中的研究显示依折麦布的药代动力学与白种人相似 产品说明书 美国产品说明书 SHARP研究 StudyofHeartAndRenalProtection 研究人群 研究药物 主要终点 研究全称 纳入9 438例慢性肾脏疾病患者 降低LDL C对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响 依折麦布10mg 天 辛伐他汀20mg 天vs 安慰剂 心脏和肾脏保护研究SHARP StudyofHeartAndRenalProtection 研究疗程 随访4年 SHARP Randomizationstructure Randomized 9438 simvastatin1054 placebo4191 eze simva4193 placebo4620 eze simva4650 886re randomized Mainanalysesofsafetyandefficacy 4 9years 457 429 1year 关键终点主要动脉粥样硬化事件 冠心病死亡 心肌梗死 非出血性卒中 或任何血运重建术 次要终点主要