MRSA治疗新选择

G 球菌感染的治疗新选择 治疗困难 药费越来越昂贵旧药 不推荐用B 内酰胺类万古霉素或去甲万古霉素 利福平 VRSA VISATMPco 喹诺酮类 增加耐药性不推荐常规使用替考拉宁需大剂量夫西地酸 必须联合其他药物替加环素利奈唑胺新药 达托霉素 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 治疗 M BASSETTI etal MinervaAnestesiol2011 77 821 7 不用于此适应症 二线替代药物 对此适应症为良药 对此适应症为极佳药物 常见抗球菌药物 MRSA 的疗效特点 达托霉素 脂肽类 新型 作用机制细胞膜去极化有效对抗革兰氏阳性菌用于治疗cSSTI和金黄色葡萄球菌导致的血流感染根据指征 4或6mg kgIVq24h肌酐清除率 30ml min 4或6mg kg 48h Dataonfile CubistPharmaceuticals Lexington MA LakeyJH PtakM Fluorescenceindicatesacalcium dependentinteractionbetweenthelipopeptideantibioticLY146032andphospholipidmembranes Biochem 1988 27 4639 4645 NovoD PerlmutterNG HuntRH ShapiroHM Accurateflowcytometricmembranepotentialmeasurementinbacteriausingdiethyloxacarbocyanineandaratiometrictechnique Cytometry 1999 35 55 63 SilvermanJA PerlmutterNG ShapiroHM CorrelationofdaptomycinbactericidalactivityandmembranedepolarizationinStaphylococcusaureus AntimicrobAgentsChemother 2003 47 2538 2544 WuM HancockRE Interactionofthecyclicantimicrobialcationicpeptidebetamicinwiththeouterandcytoplasmicmembrane JBiolChem 1999 274 29 35 细胞膜去极化 达托霉素对细菌生物被膜具有很好的穿透能力 研究显示 万古霉素 利奈唑胺穿透细菌生物被膜的能力较弱 而达托霉素 替加环素 米诺环素能清除生物被膜中的细菌 其中达托霉素杀菌最快 RaadI etal AntimicrobAgentsChemother 2007May 51 5 1656 60 Dapto 达托霉素 Lzd 利奈唑胺 Vanco 万古霉素 Tige 替加环素 Mino 米诺环素 Rifam 利福平 在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较 在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线 6 万古霉素 对照组 头孢曲松 达托霉素 TheAmericanJournalofSurgery192 2006 344 354 Day4 达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用 达托霉素快速强效的杀菌特性 动物实验表明 达托霉素对于感染MRSA的宿主 无论健康或粒缺 均有快速 强效的杀菌活性 MortinLI etal AntimicrobAgentsChemother 2007 51 1787 1794 KerryL etal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2004 P4665 4672 达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性 MRSA菌血症 心内膜炎 发热和低血压皮肤损害 尤其是患有心内膜炎 脓疱 皮肤脓肿 化脓性紫癜罕见症状 散发的皮下结节鼻腔带菌的同时出现上述任何症状IV导管 植入设备或近期手术史 菌血症的预测指标 PujolM etal AmJMed1996 100 509 516 MRSA和MSSA菌血症死亡率两项Meta 分析 CosgroveSE SakoulasG PerencevichEN etal Comparisonofmortalityassociatedwithmethicillin resistantandmethicillin susceptibleStaphylococcusaureusbacteremia ameta analysis ClinInfectDis 2003 36 53 59 WhitbyM McLawsML BerryG Riskofdeathfrommethicillin resistantStaphylococcusaureusbacteremia MedJAust 2001 175 264 267 死亡率 n 3963 n 2209 RR 1 42P 0 001 RR 2 12P 0 001 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 RR 相对风险 724例金黄色葡萄球菌菌血症患者中的合并感染 FowlerVGJr OlsenMK CoreyGR etal ClinicalidentifiersofcomplicatedStaphylococcusaureusbacteremia ArchInternMed 2003 163 2066 2072 在多种合并感染中 感染性心内膜炎占39 患者 合并感染类型 在724例金黄色葡萄球菌菌血症患者中 228例患者在最初入院治疗时为复杂性感染 一些患者不止一个部位有复杂性感染 心内膜炎对万古霉素治疗反应缓慢 LevineD etal AnnInternMed1991 115 674 680 7 0天 9 0天 菌血症持续时间 天 仍患有菌血症的患者 早期使用达托霉素与万古霉素比较治疗万古霉素MIC 1mg L的MRSA菌血症的疗效 MurrayKPetal ClinInfectDis 2013 56 1562 1569 作者2013年由牛津大学出版社代表美国传染病学会出版 版权所有 申请权限 请e mail journals 时间 天 生存概率 达托霉素 万古霉素 如何确定治疗失败及应对措施 每天重复进行血培养48h后血培养阴性说明情况好转如果仍有菌血症 但病情有所改善 临床上继续当前治疗策略但是不管有无菌血症 如果治疗3天后患者病情继续恶化 则需要改变疗法 MRSA指南 持续性菌血症 万古霉素治疗失败的患者管理 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 专家推荐改变治疗策略而不是在万古霉素基础上联合应用其它药物 Liuetal ClinInfectDis2011 52 1 38 万古霉素 达托霉素 内酰胺类与非敏感性金黄色葡萄球菌之间的相关性 跷跷板效应 突变位点相关耐药blaR1 质粒 内酰胺SA1702万古霉素 内酰胺rpoB利福平rpoC达托霉素agrC万古霉素yycH达托霉素 通过基因组测序追踪多药耐药性金黄色葡萄球菌 出版物上为0 75 我们通过E试验和MBD检测为32mg L MwangiMM etal PNAS2007 104 22 9451 56 协同作用机制 降低金黄色葡萄球菌对糖肽类抗生素敏感性的拉锯效应 利用 backdoor OrtwineJ K etal DrugResistanceUpdates 2013 16 3 5 73 79 达托霉素 内酰胺暴露 内酰胺暴露 万古霉素 D Ala D Ala结合位点 萘夫西林的存在提高达托霉素的亲和性 DhandA etal ClinInfectDis 2011 53 2 158 63 DNS VISA与荧光标记的达托霉素结合 无萘夫西林 萘夫西林40 g ml 例如 使用万古霉素或达托霉素治疗持续性MRSA VISA菌血症患者 加用萘夫西林后治愈 Adaptedfrom Sakoulas G etal JMolMed 2014 92 139 149 万古霉素单药与联合头孢唑林治疗MRSA的疗效比较 HagiharaM etal AntimicrobAgentsChemother 2012 56 202 07 时间 h 细菌清除率 Log10cfu ml MRSA指南 成人菌血症 推荐治疗持续时间非复杂性菌血症 至少2周复杂性菌血症 4 6周自体瓣膜感染性心内膜炎 6周 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 万古霉素是治疗的首选药物达托霉素是万古霉素的替代治疗药物 LiuCetal ClinInfectDis 2011 52 1 38 推荐强度和证据等级 MRSA心内膜炎指南 BaddourLM etal Circulation2015 132 1435 1486 MRSA指南 成人人工瓣膜感染性心内膜炎 该疗法也推荐用于瓣膜置换术的早期评估 A II 推荐强度和证据等级 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 推荐采用万古霉素 利福平 庆大霉素的抗生素疗法 B III Liuetal ClinInfectDis2011 52 1 38 MRSA肺炎 MRSA肺炎 万古霉素对肺部组织及上皮细胞衬液穿透能力有限回顾性研究提示利奈唑胺疗效可能优于万古霉素Wunderinketal Chest20013 124 1789微生物学反应率无差异Wunderinketal Chest2008 134 1200 MRSA指南 MRSA肺炎 根据感染程度 治疗7 21天 推荐强度和证据等级 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 需住院治疗的重症社区获得性肺炎定义为 1 需进入ICU治疗 2 坏死性 空洞型浸润 或 3 脓胸 头孢洛林600mg 剂q12或q8hrs治疗可能是有效的 但是没有MRSA数据 Liuetal ClinInfectDis2011 52 1 38 利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA肺炎的临床争议 利奈唑胺与万古霉素的治疗成功率 58 vs 47 95 CI0 5 21 6 P 0 042赞助者评估临床结果 利奈唑胺非劣效于万古霉素并且在统计学方面更有优势不良事件及死亡率相当局限性 主要结果 95 CI 评估上 万古霉素组机械通气及菌血症患者更多赞助者及研究人员的评估结果不同万古霉素浓度低mITT数据分析不良事件 WunderinkRG etal ClinInfectDis 2012 54 621 629 VRE感染 VRE心内膜炎推荐用药 粪肠球菌 自体或人工瓣膜 盘尼西林 氨基糖苷类抗生素和万古霉素耐药菌株引起的心内膜炎 导致IE BaddourL etal Circulation2015 132 1435 1486 利奈唑胺的使用可能与潜在的骨髓抑制 神经病变和许多药物的相互作用有关 由这些菌株引起的IE患者应当由一个医疗团队治疗 医疗团队包括传染病学 心脏病学 心外科手术 临床药学 儿科及新生儿科的专家 心脏瓣膜置换术可能是必要的治疗措施 导管相关血流感染 血液肿瘤患者免疫缺陷显著 血液肿瘤疾病本身及治疗手段均不同程度影响患者免疫功能 A Safdar ed PrinciplesandPracticeofCancerInfectiousDiseases CurrentClinicalOncology SpringerScience BusinessMedia LLC2011 血液科患者由于自身疾病导致的免疫缺陷以及治疗过程中造成的白细胞 中性粒细胞计数下降 免疫抑制等原因 使感染成为血液科主要的并发症及死亡原因之一 1 韩冰等 中华医学杂志 2006 10 664 668 2 李佩文等 现代医院 2005 5 11 40 42 留置导管也是血液病患者感染的高危因素 导管相关性感染 导管相关血流感染 是指带有血管内导管或者拔除血管内导管48小时内的患者出现菌血症或真菌血症 并伴有发热 38 寒颤或低血压等感染表现 除血管导管外没有其他明确的感染源 实验室微生物学检查显示 外周静脉血培养细菌或真菌阳性 或者从导管段和外周血培养出相同种类 相同药敏结果的致病菌 导管病原菌定植 导管头部 皮下部分或导管接头处定量或半定量培养 确认有微生物生长 15菌落形成单位 ColonyFormingUnit CFU 出口部位感染 是指出口部位2cm内的红斑 硬结和 或 触痛 或导管出口部位的渗出物培养出微生物 可伴有其他感染征象和症状 伴或不伴有血行感染 隧道感染 指导管出口部位 沿导管隧道的触痛 红斑和 或大于2cm的硬结 伴或不伴有血行感染 皮下囊感染 指完全植入血管内装置皮下囊内有感染性积液 常有表面皮肤组织触痛 红斑和 或硬结 自发的破裂或引流 或表面皮肤的坏死 可伴或不伴有血行感染 血管内导管感染的预防和治疗指南 2007 N Ali etal TransplInfectDis 2014 16 1 98 105 粒细胞减少伴发热患者易发生导管相关性血流感染 245次培养中 40次 18 4 培养获得阳性结果 其中18次 45 为血流感染 22次 55 为导管相关性血流感染 18次中有8次 44 4 分离出表皮葡萄球菌 从2004年4月至2012年12月 共纳入101名造血干细胞移植的患者 病程中这些患者共出现粒细胞减少伴发热245次 均行细菌培养及鉴定 导管相关血流感染常见致病菌 2009年报道显示 CRBSI最常见的致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌 其次为金黄色葡萄球菌 再次是念珠菌属菌和肠道革兰阴性菌 Vineet的研究显示 革兰阳性菌是PICC感染的主要病原菌 MermelLA AllonM BouzaE etal ClinInfectDis2009 49 1 45 CRBSI发病机制 腔外途径污染 大多数CVC的感染是皮肤定植菌迁移所致 细菌来自皮肤穿刺处周围 因穿刺道毛细血管作用使细菌具有向体内渗入趋势 静电作用将细菌吸附在导管外壁 据报道 插管后7 9天内就可以有细菌移位生长 Raad II HannaHA ArchInternMed 2002 162 871 878 腔内途径污染 血栓形成 导管植入后 体表创面被血浆组织蛋白包裹 纤维蛋白在导管内壁沉积 细菌可粘附其上 并迅速形成生物膜包裹 免受机体吞噬 形成血栓 发展为细菌移位生长和感染 接头及液体污染 内源性污染 细菌来自体内其他部位的感染灶 细菌可经血流种植在管尖形成的纤维套中而导致感染 叶文 张建平 黄国良 等 中国急救复苏与灾害医学杂志2008 3 8 505 507 CRBSI发病机制 导管相关性感染的特点 生物被膜 病原菌的黏附特性是导管相关性感染发病的重要机理 生物被膜的形成是导管相关性感染治疗困难的主要原因 从导管生物膜分离出的最常见的病原体为表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 白色念珠菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌和粪肠球菌 DonlanRM Biofilmsanddevice associatedinfections EmergInfecnDis 2001 7 277 281 导管相关血流感染治疗的难点 多数抗菌药物作用于细菌繁殖期 静止期细菌难以杀灭 生物膜内细菌难以杀灭 容易产生耐药和持续感染 多数抗菌药物杀菌后造成细菌溶解 刺激炎性因子释放 导致机体更严重的炎性反应 血培养阳性率低 多数是临床诊断 导管的处理 临床拟诊导管相关感染时 应考虑临床相关因素后在做出是否拔除或者更换导管的决定 这些因素包括 导管的种类感染的程度和性质导管对于患者的意义再次置管的可能性及并发症更换导管产生的额外费用 2009IDSACRBSI指南 导管长期导管CRBSI处理 Clinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofintravascularcatheter relatedinfection 2009updatebytheinfectiousdiseasessocietyofAmerica 第一时间拔管 后药物治疗 目前治疗导管相关血流感染的常见思路1 目前治疗导管相关血流感染的常见思路2 争取带管治疗 如果保留导管 以下因素决定抗生素的选择 药物可渗透入生物被膜对生物被膜类的细菌有抗菌活性 c 对静止期病原菌有杀菌活性 导管相关感染的抗生素治疗 由于血流感染的病原学特点 革兰阳性菌分离率和耐药率高 容易形成生物被膜 经验性治疗应选择杀菌活性强 容易穿透生物被膜且对耐药G 菌抗菌活性强的药物 如果保留导管 以下因素决定抗生素的选择 药物可渗透入生物被膜对生物被膜类的细菌有抗菌活性 c 对静止期病原菌有杀菌活性 达托霉素在治疗导管相关血流感染的优势 达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关血流感染的疗效 研究设计 比较达托霉素6mg kg治疗38例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗的有效性与安全性其中27例为血液系统肿瘤 11例为实体肿瘤排除了肺炎的病例 InternationalJournalofAntimicrobialAgents36 2010 182 186 P 0 04 P 0 01 P 0 003 A M Chaftarietal InternationalJournalofAntimicrobialAgents36 2010 182 186 达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素 患者百分比 症状缓解时间 天 研究结果 达托霉素 万古霉素 研究结果 p 0 04 p 0 001 P 0 003 备注 达托霉素组63 的患者和万古霉素组68 的患者拔除了导管 差异没有统计学意义 ConclusionsIncancerpatientswithCRBSI daptomycinwassignificantlyassociatedwithearlierclinicalandmicrobiologicalresponsecomparedwithvancomycin Inaddition daptomycinwasassociatedwithasignificantlybetteroverallresponseandtendedtobeassociatedwithalowernephrotoxicityrate 结论 结论 在导管相关血流感染的肿瘤患者中 达托霉素与万古霉素相比 有更快的临床和微生物学应答 并且伴有显著意义的较好的总体反应 及更少的肾毒性 革兰阳性菌导管相关性菌血症 CRB 患者特征及达托霉素治疗效果 G Forrest H Patel K HollowayOUTCOMESANDCHARACTERISTICSOFPATIENTS PTS TREATEDWITHDAPTOMYCIN DAP FORGRAM POSITIVE GP CATHETER RELATEDBACTEREMIA CRB 47thAnnualMeetingoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaOctober29 November1 2009 Philadelphia PA 研究设计 一项多中心的观察性病例回顾研究对象 240名CRB患者 其中可评估病例182名给药方案 达托霉素最终剂量中位值6mg kg min3mg kg max14 5mg kg 疗程 去除导管患者14天 min2天 max61天 未去除导管患者11天 min1天 max49天 评估标准 达托霉素治疗VRE B菌血症患者的疗效评估 治愈 改善 失败 结果 疗效 达托霉素治疗革兰阳性菌CRBSI疗效 n 182 达托霉素可有效治疗金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌所致的CRB M BASSETTI etal MinervaAnestesiol2011 77 821 7 不用于此适应症 二线替代药物 对此适应症为良药 对此适应症为极佳药物 达托霉素是理想的治疗导管相关血流感染药物 血培养结果 若为金葡菌 拔除导管 若为表皮葡萄球菌 可试行保留导管1 热病 抗微生物治疗指南 桑福德41版 P61 指南推荐达托霉素用于血流感染或导管相关血流感染 CRBSI IDSACRBSI关于治疗与评估 Clinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofintravascularcatheter relatedinfection 2009updatebytheinfectiousdiseasessocietyofAmerica 革兰阴性菌导管相关性感染的处理 G 杆菌所致CRBSI的治疗失败率和菌血症复发率与保留导管相关 P 0 001 由鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌 这类有形成生物膜倾向的杆菌所致 拔除导管是明智的选择 嗜麦芽窄食单胞菌所致CRBSI少见 可在免疫功能低下的宿主中出现 拔除导管至关重要 拔管者存活率为92 而未拔除管者仅为54 有关治疗G 杆菌CRBSI的资料有限 一般建议尽早拔管 对于部分有相关禁忌证