卵巢肿瘤课件

卵巢肿瘤 左侧输卵管系膜囊肿 卵巢囊肿剥除术中 左侧卵巢囊肿 卵巢囊肿剥除术中 将剥除囊肿放入标本袋内自脐孔取出 浆膜下子宫肌瘤及右侧阔韧带肌瘤 术毕缝合后的腹壁切口 一 分类 卵巢肿瘤的种类繁多 分为九大类 是全身脏器肿瘤类型最多的 生物学特性各异 放 化疗敏感性各异 最常见的卵巢恶性肿瘤有三种病理类型 上皮癌国内约65 国外90 以上 多发于绝经期和绝经后期 恶性生殖细胞瘤国外少见 国内约20 多发于青少年 性索间质肿瘤属低恶 约10 可发生于任何年龄 卵巢肿瘤组织学分类 一 浆液性肿瘤 一 上皮性肿瘤 二 粘液性肿瘤 三 子宫内膜样肿瘤 四 透明细胞中肾样瘤 五 纤维上皮瘤 勃勒纳瘤 六 混合性上皮瘤 七 未分化癌 八 未分类癌 良性 交界性 恶性 卵巢肿瘤组织学分类 一 颗粒细胞 间质肿瘤 二 性索间质肿瘤 二 支持细胞 间质细胞肿瘤 睾丸母细胞瘤 三 两性母细胞瘤 1 颗粒细胞瘤 1 卵泡膜细胞瘤 纤维瘤 2 纤维瘤 1 卵泡膜细胞瘤 卵巢肿瘤组织学分类 一 无性细胞肿瘤 三 生殖细胞肿瘤 二 卵黄囊瘤 内胚窦瘤 三 胚胎癌 四 多胎瘤 五 畸胎瘤 六 绒毛膜癌 七 混合型 1 未成熟型 2 成熟型 3 单胚性和高度特异性 卵巢甲状腺肿和类癌 1 实性 2 囊性 皮样囊肿 皮样囊肿恶变 卵巢肿瘤组织学分类 四 转移性肿瘤 卵巢癌 流行病学 卵巢组织成分复杂 是全身各脏器原发肿瘤类型最多的部位 卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一 预后最差 妇科恶性肿瘤发病率我国居第三 美国居第二 近20年发病率以每年0 1 的速度增长 女性一生中患卵巢癌的危险为1 5 卵巢癌初期很少有症状 早期诊断困难 就诊时70 已属晚期 很少能得到早期治疗 5年生存率徘徊在20 30 是目前威胁妇女生命最严重恶性肿瘤之一 流行病学 近20年外科技术改进 顺铂联合化疗 卵巢恶性生殖细胞瘤成为化疗可根治的肿瘤 5年生存率早期超过90 晚期达50 60 卵巢癌总的5年生存率由20世纪70年代的30 升至80年代末的44 上皮癌由30 升至39 流行病学 晚婚晚育 35岁 不育患卵巢癌危险相对较高 早孕早育 25岁 妊娠期不排卵及长期服用避孕药 可减少其发生 和遗传相关的卵巢癌约占5 遗传有关的基因 BRCA1和BRCA2 如直系亲属有卵巢癌和乳腺癌者 其发病率明显升高 其他危险因素 环境 饮食 服用外源性非避孕性雌激素等 病因 不清楚 环境和内分泌影响最受重视 家族史 地区差别 种族 饮食习惯也有影响 高危因素 子宫内膜癌史 乳腺癌史 不育 绝经后 卵巢癌病理分型卵巢上皮癌65 卵巢生殖细胞肿瘤20 卵巢性索间质肿瘤10 其他 如癌肉瘤 转移癌 5 近年NCCN指南 为便于临床诊治仅将其分为三类 上皮性肿瘤交界性上皮性肿瘤 低度恶性潜能肿瘤 少见病理类型肿瘤生殖细胞肿瘤卵巢性索间质肿瘤癌肉瘤 卵巢肿瘤分期 FIGO2009 期病变局限于卵巢 A期病变局限于一侧卵巢 包膜完整 表面无肿物 无腹水 B期病变局限于两侧卵巢 包膜完整 表面无肿物 无腹水 C期前两病变穿出卵巢表面或包膜破裂或腹水 冲洗液找到癌细胞 期病变累及一侧或双侧卵巢 伴盆腔转移 A期病变扩散至子宫和 或 输卵管 腹水或腹腔冲洗液无癌细胞 B期病变扩散至盆腔其他器官 腹水或腹腔冲洗液无癌细胞 C期 A或 B 伴腹水或腹腔冲洗液找到癌细胞 病变已传出卵巢表面或包膜破裂 期病变累及一侧或双侧卵巢 伴盆腔外腹膜种植和 或 腹膜后淋巴结转移 A肉眼病灶局限于盆腔 但显微镜证实的盆腔外腹膜转移 淋巴结阴性 B肉眼盆腔外腹膜转移病灶最大径线 2cm 淋巴结阴性 C肉眼盆腔外腹膜转移病灶最大径线 2cm 和 或 区域淋巴结转移 期超出腹腔外的远处转移 胸腔积液需找到癌细胞 肝脾实质转移 一 上皮性卵巢癌 上皮性卵巢癌为发病率最高的卵巢恶性肿瘤 约占卵巢癌70 以上 占成年女性卵巢癌90 以上 病理类型主要包括浆液性癌 粘液性癌 子宫内膜样癌 透明细胞癌 移行上皮癌 勃勒纳瘤 混合性上皮癌 鳞状细胞癌及未分化癌 其中浆液性癌 包括腹膜癌 发病率最高 晚期病人最多 粘液性癌发病率较低 早期病人多见 鳞状细胞癌及未分化癌则相对少见 35岁以前卵巢上皮性恶性肿瘤者少见 不同上皮性卵巢癌亚型 A C期癌中所占比例 A期 C期浆液性癌23 67 粘液性癌38 7 内膜样癌19 14 透明细胞癌10 4 未分化癌3 7 混合性癌6 2 卵巢上皮性癌尤其浆液性癌的早期诊断相对困难 5年存活率发现率 期 90 20 期50 70 10 期15 25 60 70 期 5 10 卵巢癌转移方式 卵巢癌转移方式 直接侵润及种植 淋巴转移 血行转移 卵巢上皮性癌以腹腔种植转移为主 脱落细胞沿腹腔液循环方向 自右结肠旁 右侧膈顶表面 大网膜及腹膜表面均可受累经腹膜后淋巴途径经漏斗韧带 肾血管下方淋巴结经阔韧带 盆壁各组淋巴结经圆韧带 腹股沟淋巴结 均表现为腹水 包块 CA125增高的盆腔结核与卵巢癌 腹膜癌的鉴别 卵巢癌 腹膜癌盆腔结核年龄中老年为主 多 50岁青壮年为主 多 50岁发热多无多有妇检子宫直肠窝多有结节 固定子宫直肠窝空虚或软囊性包块包块影像多实性 混合性多液体 多个 不规则形腹水张力大 进行性加重 快小 少有进行性加重 慢腹壁硬韧 揉面感腹水穿刺多能找到癌细胞无癌细胞可见大量淋巴间皮细胞实验性治疗无效 症状加重有效 症状减轻 大网膜饼 膈肌表面转移癌灶 肝圆韧带癌灶 子宫 膀胱后壁癌灶 双侧卵巢癌及盆底癌灶 双侧卵巢癌及盆底癌灶 大网膜转移灶 腹膜表面转移灶 结肠表面转移癌灶 肝圆韧带转移癌灶 筛查 肿标和超声价值尚未阐明CA125能检测50 I期 60 II期上皮癌患者 合并阴道超声或进行CA125随访 可提高CA125特异性 均有假阳性 四 诊断 卵巢癌早期症状不明显 有赖于定期普查 1 病史早期可月经失调及轻度胃肠症状 随肿瘤增大和转移 可扪及肿块 出现腹胀 腹水 盆腔压迫症状或不同程度的肠梗阻等 卵巢恶性生殖细胞瘤因生长迅速 常伴坏死 多有腹痛 发热 或因肿瘤扭转出现急腹症 2 全身检查可发现腹部肿块 腹水征阳性 3 妇科检查40岁以上妇女有消化道症状而原因不明者 应行妇科检查 最重要体征盆腔有实性或囊实性肿块 4 辅助检查 影像学检查B超 盆腹腔CT MRI等 了解盆腔包块的大小 部位 性质 囊实性 良恶性 累及范围及有无腹水 细胞学检查通过腹腔穿刺取腹水查癌细胞 70 80 的上皮癌腹水中可发现腺癌或恶性肿瘤细胞 应和胃肠道原发肿瘤鉴别 5 细针穿刺活检若腹水少或不明显 从阴道后穹隆或B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检 可获初步组织学资料6 腹腔镜或剖腹探查能在直视下观察盆腔的病变性质 范围 并作活检 是最后诊断和分期依据 7 肿瘤转移种植性转移 肿瘤穿透包膜 广泛种植于盆腹腔表面 是其主要途径直接浸润 侵犯邻近组织或器官淋巴道转移 亦是主要途径 包括盆腹腔和体表淋巴结 早期转移率10 20 晚期40 60 血行播散 可转移至肝 肺 骨等 肿瘤标记物癌胚抗原 CEA 在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺癌中可升高甲胎蛋白 AFP 是否升高取决于是否有内胚窦瘤成分 对内胚窦瘤有特异性价值 敏感性几乎100 但应排除肝癌 肝炎 妊娠等 CA125卵巢上皮性癌的标志物 80 以上的上皮癌升高 35u ml 敏感性及特异性分别为89 1 及94 4 监测预后比诊断价值更大正常半衰期4 8d 半衰期越长 恶化或进展机会越大开始治疗后3月内CA125不降至正常 或下降 80 预后差 术后或化疗后弱 持续或出现 常提示微小病灶存在或复发 监测CA125时 注意1 腹部手术对腹膜刺激 可能使CA125短暂升高 持续2周2 腹腔32P治疗 可升高持续4月以上 12月内恢复3 多次肿瘤放射免疫显像 假阳性4 大量放腹水 CA125不是卵巢癌特异性标志1 其他恶性肿瘤也可升高2 月经期 早期妊娠 宫内膜异位症 结核也可升高 卵巢良性囊肿20 30 阳性 65u ml少 B HCG绒癌和伴绒癌成分的生殖细胞肿瘤升高 LDH生殖细胞肿瘤 尤其对无性细胞瘤的升高 预后 重要预后因素 组织学类型和分期其他预后因子 初次手术后残存肿瘤范围 腹水量 患者年龄 一般状态透明细胞癌预后较差 分期 FIGO 国际妇产科联盟 1987 分期 分期描述发生率存活率I局限于卵巢20 73 II局限于盆腔5 45 III累及腹腔或淋巴结58 21 IV远处转移17 5 治疗原则主要采用手术和化疗 一 卵巢上皮癌的治疗原则I期以外科手术切除为主 盆腹腔探查分期 切除全子宫 双附件 大网膜 阑尾 并行腹膜后淋巴结清扫 年轻患者要求保留生育功能 仅行单侧附件切除者应具备下列条件 1 肿瘤限于I期 和周围组织无粘连2 对侧卵巢正常3 肿瘤分化好4 肿瘤类型属非透明细胞癌 早期卵巢上皮癌辅助治疗建议 早期低危患者 术后不推荐辅化IA IB且肿瘤分化好 grade1级 非透明细胞癌术后不治疗 IA IBgrade2级可随访或泰素 卡铂3 6周期 早期高危患者 高危I期 Ic期 grade1 3级 肿瘤分化差 透明细胞癌或术前有囊肿破裂者等 术后应辅助化疗 一般3 6个周期的卡铂和泰素化疗 虚弱患者可卡铂或泰素单药 短期化疗 早期上皮性卵巢癌预后因素 低危因素高危因素高分化低分化非透明细胞透明细胞完整包膜包膜有肿块表面无赘生物表面赘生物无腹水有腹水腹膜细胞学阴性腹水有恶性细胞无破裂或术中破裂术前破裂无深度粘连深度粘连双倍体肿瘤非整倍体肿瘤 II III期行剖腹探查和最大限度的肿瘤减灭术 使单个肿瘤体积减小至2cm以下 在广泛性切除的基础上 包括全子宫 双附件 大网膜 阑尾 以及受累腹膜和受累脏器切除和腹膜后淋巴结清扫 残余的小型病变就有可能用化疗或放疗根除 III期疗效不满意 新辅助化疗增加手术完全切除率 有望提高远期生存率 肿瘤负荷小的可IP 部分III期局限 较小病灶可全腹放疗IV期以化疗为主 可辅以手术II IV期患者泰素 卡铂6周期 卵巢上皮癌的一线化疗 共识铂类联合化疗优于非铂类联合化疗 顺铂和卡铂之间疗效无差别 铂类联合化疗优于单药铂类化疗 在紫杉醇应用于临床之前含蒽环类药物的CAP 环磷酰胺 阿霉素 顺铂 方案较CP 环磷酰胺 顺铂 方案的生存率要高出5 左右 但阿霉素同时增加了毒副作用 临床仍多选择CP方案 紫杉醇应用后 紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺 顺铂 改善了生存质量 中位生存期延长了12个月以上 推荐为一线化疗 晚期卵巢癌的推荐化疗 1 泰素175mg m23小时静滴 卡铂AUC5 6 每3周重复 共6 8个周期2 不能耐受 可卡铂AUC5 6单药化疗3 对泰素过敏 可用替代药物 健择 Topotecan 或脂质体阿霉素等4 不能耐受静脉化疗者 可口服化疗药 如VP 16 化疗后缓解的晚期患者 巩固或维持治疗是否有益 美国西南肿瘤组织 SWOG 222例紫杉醇和铂类化疗后达CR 随机分两组 3月单药紫杉醇和12月单药紫杉醇化疗 中位无进展生存期分别为21个月 28个月 P 0 035 总生存期无差别 高剂量紫杉醇与标准剂量紫杉醇疗效比较 有试验证明 高剂量紫杉醇 250mg m2 与标准剂量紫杉醇 175mg m2 每3周重复 高剂量疗效并不优于标准剂量 而毒性增大 卡铂与顺铂疗效比较 Ozols报道 792例III期卵巢癌减瘤术后化疗 一组卡铂联合紫杉醇 一组顺铂联合紫杉醇 疗效相当 前者毒性较低 多西紫杉醇与紫杉醇 SCOTROC研究 结论 IC IV期 n 1077 分别联合卡铂 每3周一个周期 共6个周期 随诊23个月就疗效而言 两试验方案没有明显差异总毒性反应 泰素方案显然优于多西紫杉醇方案泰素神经系统毒性反应尚需要进一步证实泰素 伯尔定方案仍是治疗的金标准 IP化疗 建议现有证据表明IP化疗可以提高DFS和OSIP化疗毒性反应增多决定采用IP化疗应考虑 注意患者的选择权衡受益和IP化疗毒性反应 腹腔化疗较静脉化疗有下列优势 局部药物浓度高 药物在腹腔内代谢缓慢 全身毒副作用小 IP适应症 1 用于腹腔小的残存肿瘤 小于2cm 2 癌性腹水或腹腔冲洗液病检阳性3 IV期姑息性切除术后4 没有或只有非常有限的腹膜粘连DDP100mg或100mg m2加NS2000ml IP 水化利尿 止吐 2 3周一次CBP400 600mg 5 GS2000ml IP 3周一次 复发病人的化疗 约10 的早期卵巢癌和大多数晚期癌 治疗后未控或复发一线化疗 初次手术后的化疗二线化疗 一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗 卵巢癌的复发分为4种情况 1 复发卵巢癌 对铂类药物敏感者 初期以铂类药物的化疗有明确反应 停用化疗 6个月病灶复发 2 耐药卵巢癌 对铂类药物耐药者 初期治疗有反应 完成初期化疗后6个月内复发者为对铂类耐药 3 顽固性卵巢癌 初期化疗时肿瘤有完全或明显的反应 但仍有残存病灶 包括二探术中发现显微镜下的阳性病灶 这类患者通常是经过第一次肿瘤细胞减灭术后 带着残余病灶化疗 残余病灶对化疗对抗 归于遗传 4 难治性卵巢癌 约20 效果最差 复发病人的化疗 无治疗间歇期 TFI 在6 24月时第二次顺铂反应率30 24月 第二次顺铂反应率60 非铂类有效化疗药 托扑替康 脂质体阿霉素 紫杉烷类和吉西他滨 TFI 6月 上述药有效率6 5 20 6月 有效率20 40 选择与顺铂无交叉耐药的紫杉醇 托扑替康 异环磷酰胺 六甲嘧胺等 复发性卵巢癌的治疗 治疗时机多数同意 当临床或影像学发现肿瘤或患者有肿瘤复发的症状时应诊断为复发 此时给予挽救治疗是合理的 从CA125开始上升到临床或影像证实肿瘤复发中位时间2 6个月 少数人可达1 2年 CA125开始上升无症状 从未化疗患者可检查 外科探查或化疗 曾化疗过 有争议 1 口服三苯氧胺2 随访至症状出现3 化疗4 临床试验 卵巢癌二线化疗药物 紫杉醇 Paclitaxel 为卵巢癌化疗的一线药物 复发癌的治疗中也可选用 如果改变给药的方案可能增加复发癌患者的有效反应 卵巢癌对紫杉醇与铂类药物获得耐药的机理不同 对铂类耐药的患者对紫杉醇不一定耐药 常用剂量每3周一次的175mg m2输3h 泰素联合铂类化疗治疗复发性卵巢癌在总生存率和无病生存率方面显著优于铂类方案泰素联合方案在化疗疗效上也优于铂类方案 66 vs54 尽管尚未达到统计学差异 奥沙利铂 Oxaliplatin 与顺铂和卡铂的抗肿瘤机理不同 在单药或联合应用于卵巢癌的化疗时与顺铂和卡铂无交叉耐药 在不同的化疗方案中 其推荐剂量为85 135mg m2 2小时静脉滴注 每3周重复给药 客观有效率为15 30 无明显的听力 肾脏和血液学毒性 主要副作用为累积神经毒性 停药数月后可恢复 多西紫杉醇 Docetaxel 多西紫杉醇应用对铂类耐药的卵巢癌患者有效 客观有效率为20 35 常用剂量为100mg m2 每3周一次 主要毒性反应为粒细胞减少和液体聚集性毛细血管渗漏综合征 与累积剂量和疗程有关 多西紫杉醇的优势可每3周或每4周中于1小时内输入 更方便 初步资料显示 一些对紫杉醇耐药患者可对随后的多西紫杉醇治疗有反应 拓扑替康 Topotecan FDA批准为卵巢癌二线治疗药物 作用原理为抑制DNA的修复 据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率 无疾病进展期和总体生存率 在既往紫杉醇和铂类药物治疗失败的病例中 观察到的客观反应率为13 7 而在对铂类敏感的复发癌中为19 标准的拓扑替康方案为1 5mg m2 天 连续5天 这常产生严重的骨髓抑制 其他反应较轻 血液毒性通常在第一个疗程最严重 需粒细胞刺激因子来处理 但未见有累积毒性 阿霉素脂质体 Doxorubicin 该药是一种阿霉素包裹于聚乙二醇脂质体中的制剂 包裹后其药代动力发生了改变 循环时间延长 且分布容积缩小 脂质体最终可通过有异常渗透能力的血管到血管外 而此种血管与肿瘤有关 从理论上讲 阿霉素脂质体可以输送高浓度的阿霉素至肿瘤组织 阿霉素脂质体的剂量限制性毒性为手脚综合征 包括痛性红癍 脱皮及偶发水泡 可延长治疗期间至4周和 或 减少使用剂量来处理 阿霉素脂质体较自由阿霉素引起的心肌损害明显减少 在卵巢癌的二线治疗中 每3周为一疗程的最大耐受剂量为50mg m2 其单药的有效率为25 7 无疾病进展的中位间歇期为5 7个月 吉西他滨 Gencitabine 在卵巢癌的二线化疗中 其有效率为15 20 一般常用周疗方案 剂量为800 1100mg m230分钟内输入 连续3周 停用1周后重复 吉西他滨的临床耐受性好 主要副作用有粒细胞和血小板减少 疲劳 肌痛 皮疹和发热 异环磷酰胺 Ifosfamide 常用剂量为1 5 2g m2 1小时静脉滴注 连用3 5天二线化疗的客观反应率为10 20 有人提出因在卵巢癌的一线治疗中 已较少应用环磷酰胺 这可能使异环磷酰胺在二线应用中疗效愈佳 但临床尚未证实 在卵巢癌二线化疗中 应慎重考虑异环磷酰胺的严重毒性作用 包括粒细胞减少 肾功能不全 出血性膀胱炎及可逆性的中枢神经系统功能不全等 在肾功能不全和低血浆蛋白的老年患者中 复发卵巢癌患者中常见 这些毒性作用的危险性将大大增加 口服足叶乙甙 Oraletoposide 口服足叶乙甙的治疗方案最初是由治疗肺癌发展而来 方案为剂量50mg m2连续3天静脉输入 其对卵巢癌的效果有限 如果采用21天低剂量口服足叶乙甙方案50mg m2 天 在卵巢癌二线治疗中应用的客观反应率为25 主要的毒性作用为骨髓抑制 胃肠道反应包括恶心和呕吐 还有引起骨髓发育不良和白血病的危险 这与累积剂量和治疗时间有关 六甲密胺 Altretamine 该药已在卵巢癌的一线和二线治疗中使用多年 此药在明确定为对铂类难治或耐药的患者中 其有效率大致在10 左右 但在联合化疗方案中有效率可高达50 六甲密胺是方便的口服制剂 但恶心呕吐的发生率很高 且每月需服14天 这常是患者不能坚持治疗的原因 异长春花硷 Vinorelbine 此药应用于卵巢癌的治疗已多年 常用方案为20mg m2 天 连续3天 每3周重复 在二线治疗观察到的有效率为15 30 主要毒性为粒细胞减少和贫血 此药可加重因使用铂类药物或紫杉醇治疗而引起的周围神经毒性 三苯氧胺 Tamoxifen 为最常用的非甾体抗雌激素类药物 临床上主要用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗 在雌激素受体阳性的患者中可提高治愈率约15 但在卵巢癌化疗中 其确切疗效尚未能确定 一般认为当与铂类或紫杉醇类药物合用时可增强疗效 减轻毒性 常用剂量为80mg 天 口服30天后改用40mg 天至疗程结束 早期研究显示 贝伐单抗显示本身具有疗效 但胃肠道穿孔发生率高 4 11 3 期望与化疗在一线联合有更好疗效 二 卵巢恶性生殖细胞瘤的治疗原则疗效明显改善 成为继绒癌之后第二种可用化疗根治的妇科恶性肿瘤I II期手术明确诊断及分期 切除原发及转移灶 因多发于青少年 保留生育功能