从作用机制和临床证据看MCRC靶向药物持续治疗

从作用机制和临床证据看mCRC靶向药物的持续治疗 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 主要内容 抗血管生成治疗药物的作用机制抗血管生成药物维持跨线的临床证据EGFR抑制剂持续应用的限制 主要内容 抗血管生成治疗药物的作用机制抗血管生成药物维持跨线的临床证据EGFR抑制剂持续应用的限制 影响药物疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常 肿瘤内血管系统结构异常 1 Jain etal NatMed2001 2 Carmeliet etal NatRevDrugDiscov2011 3 RakeshK Jain Science7January2005 Vol 307no 5706pp 58 62DOI 10 1126 science 1104819 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1 2 有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成 影响生活质量 抗血管生成的关键 在于持续抑制VEGF通路 1 Ferrara EndocrRev2004 2 Hicklin Ellis JCO2005 3 Baka etal ExpertOpinTherTargets2006 4 Morabito etal Oncologist2006 5 deVries etal Science1992 6 Bergers Benjamin NatRevCancer2003 7 Jain Science2005 8 Gerber Ferrara CancerRes2005 9 Jain NatMed2001 10 Inoue etal CancerCell2002 11 Margolin CurrOncolRep2002 12 Hu etal AmJPathol2002 1 Hicklin Ellis JCO2005 2 Ferrara EndocrRev2004 3 Ferrara etal NatRevDrugDiscov2004 4 Margolin CurrOncolRep2002 5 Kaya etal RespirMed2004 6 DesGuetz etal BrJCancer2006 7 O Byrne etal BrJCancer2000 8 Yuan etal IntJCancer PredOncol 2000 9 Imoto etal JThoracCardiovascSurg1998 10 Galizia etal ClinCancerRes2004 11 Ishigami etal BrJCancer1998 12 Escudier etal Lancet2007 13 Hu etal AmJPathol2002 14 Ferrara Davis Smyth EndocrRev1997 VEGF VEGF受体 促进现有内皮细胞的存活1 2 6 8 有助于血管异常化1 2 6 7 9 刺激新血管生长1 2 6 8 10 增加血管通透性11 12 贝伐珠单抗精准靶向VEGF 抑制血管生成 持续控制肿瘤1 2 6 贝伐珠单抗 VEGF受体 VEGF 1 AvastinSummaryofProductCharacteristics 2 Presta etal CancerRes1997 3 Avastinprescribinginformation 贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1 2贝伐珠单抗的清除半衰期长 约20天 有助于持续控制肿瘤3 对比传统治疗 贝伐珠单抗的三大作用能抑制肿瘤 提高疗效1 20 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM2006 6 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes2005 11 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol2002 15 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs2010 19 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 现有血管退化1 3 抑制新生血管1 3 8 现有肿瘤血管的通透性降低11 13 7 主要内容 抗血管生成治疗药物的作用机制抗血管生成药物维持跨线的临床证据EGFR抑制剂持续应用的限制 CAIRO3研究设计 维持治疗卡培他滨625mg m2bid 连续贝伐珠单抗7 5mg kgiv d1 q3w 研究前诱导治疗 XELOX 贝伐q3wx6卡培他滨1000mg m2bid op d1 14奥沙利铂130mg m2iv d1贝伐珠单抗7 5mg kgiv d1 TT2PD Koopman etal ASCOGI2014 AbstractLBA388 维持组较观察组延长了PFS1 CAIRO3研究PFS1 KoopmanM etal 2014ASCOAbstract3504 维持组较观察组显著延长PFS2 KoopmanM etal 2014ASCOAbstract3504 PFS2 从随机分组到再次引入CAPOX B治疗进展时的时间由于任何原因不能再次接受CAPOX B方案的患者 PFS2被认为与PFS1相同 维持组较观察组显著延长TT2PD Koopman etal ASCOGI2014 AbstractLBA388 TT2PD 时间 月 061218243036 11 1 13 9 TT2PD 至疾病二次进展的时间 从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX B在内的任何治疗进展的时间 多变量模型中的重要因子 对诱导治疗的反应 异时性 同时性转移是 否进行了原发灶的切除 维持治疗组观察组亚组事件 N事件 NHR 95 CI 对诱导治疗的反应CR PR141 182156 1840 77 0 57 1 04 SD88 9683 951 03 0 69 1 53 分组异时性转移48 5972 881 06 0 65 1 73 同时性转移 原发灶未切108 12393 1071 03 0 72 1 49 同时性转移 原发灶切除73 9674 840 50 0 33 0 77 总体结果229 278239 2790 85 0 71 1 02 亚组分析在99 CI 总体在95 CI 0 0 5 1 0 1 5 2 0 Hazardratio 维持治疗组更优 观察组更优 CR PR的患者 维持治疗获益更多 CARIO3 OS的亚组分析 Koopman etal ASCO2014 Abstract3503 AIO0207 治疗模式 Arnold etal ASCO2014 Abstract3503 FP Bev 任何FP Bev Ox Bev 无治疗 诱导 24周 维持 再次诱导 贝伐使用标准剂量 5mg kgq2周或7 5mg kgq3wksA组 7 5mg kg3q3周B组 R 首次进展 二次进展 PFS1 TFS 分层辅助治疗 CR PRvs SDECOGPS基线CEA Bev FP 奥沙利铂疗效为CR PR SD ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 自维持治疗开始后的PFS1 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 TFS 全组 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 Koopman etal ASCO2014 Abstract3504ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 CAIRO 31 未经治疗的mCRC n 558 R 贝伐珠单抗 FP 奥沙利铂 4 5个月 贝伐珠单抗 FP 贝伐珠单抗 FP 奥沙利铂 PD2 PD1 中位跟进时间48个月 未经治疗且不可切的mCRC n 840 贝伐珠单抗 FP 贝伐珠单抗 FP 奥沙利铂 6个月 R 贝伐珠单抗 FP 奥沙利铂 AIOKRK02072 贝伐珠单抗维持治疗总结 PD1 PD2 PFS1 6 2个月 随即后OS 23 8个月 诱导 6个月 诱导 4 5个月 PFS1 8 5个月 随机后OS 21 6个月 ML18147 TML 研究设计 III期 研究在欧洲与沙特的220个中心开展 Arnold etal ASCO2012 AbstractCRA3503 OS ITT人群 a主要分析方法 b根据一线化疗 以奥沙利铂为基础 以伊立替康为基础 一线PFS 9个月 9个月 自末次贝伐珠单抗给药时间 42天 42天 基线ECOGPS 0 1 分层 中位随访 化疗 9 6个月 范围0 45 5 贝伐珠单抗 化疗 11 1个月 范围0 3 44 0 Arnold etal ASCO2012 AbstractCRA3503 PFS ITT人群 PFS估计 时间 月 06121824303642 处危险患者CT4101192064000BEV CT40918945125220 化疗 n 410 贝伐珠单抗 化疗 n 409 4 1mo 5 7mo 未分层aHR 0 68 95 CI 0 59 0 78 p 0 0001 log rank检验 分层bHR 0 67 95 CI 0 58 0 78 p 0 0001 log rank检验 a主要分析方法 b根据一线化疗 以奥沙利铂为基础 以伊立替康为基础 一线PFS 9个月 9个月 自末次贝伐珠单抗给药时间 42天 42天 基线ECOGPS 0 1 分层 贝伐珠单抗拥有充分的维持跨线证据 贝伐珠单抗 卡培他滨 初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗 XELOX 6周期 STOPandGO 贝伐珠单抗单药 贝伐珠单抗 XELOX 6周期 MACRO 贝伐珠单抗 厄洛替尼 贝伐珠单抗 双药化疗 6 12周期 DREAM 贝伐 XELOX CAIRO3 贝伐珠单抗 卡培他滨 贝伐珠单抗 5 FU LV或卡培他滨 XELOX FOLFOX 贝伐再次诱导直至二次进展 PD1 AIO0207 PD1 贝伐珠单抗 FP OX 24周 贝伐珠单抗 XELOX 18周 联合卡培他滨维持 联合厄洛替尼维持 贝伐单药维持 贝伐珠单抗 双药化疗A 贝伐珠单抗 双药化疗B TML BEBYP 联合化疗跨线 主要内容 抗血管生成治疗药物的作用机制抗血管生成药物维持跨线的临床证据EGFR抑制剂持续应用的限制 不同于直接作用于肿瘤组织的药物 贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境 较少出现获得性耐药1 1 RobertSKerbel carcinogenesisvol 21No 3pp505 515 2000 2 LuisA DiazJr Nature11219 3 SandraMisale Nature11156 4Wilkins 2005 5 Mukhopadhyay Datta SeminCancerBiol2004 作用于肿瘤细胞 基因不稳定 持续使用EGFR抑制剂5 6月后使KRAS状态发生改变2 3 生长因子 EGFR RAS RAF MEK ERK PI3K AKT mTOR VEGF遗传学稳定8 9 其他 血管内皮细胞 VEGF 贝伐珠单抗 作用于肿瘤微环境 VEGF基因稳定4 5 连续使用EGFR抑制剂治疗5 6个月后 KRAS野生型患者发生KRAS突变 导致治疗耐药和失败 DiazLA etal Nature2012 doi 10 1038 nature11219 5 6个月后 Nature2012 KRASWT人群中出现EGFR抑制剂耐药的类型和比例 Dienstmann Salazar T