卓乐定治疗精神分裂症足量高效卓尔不凡

卓乐定治疗精神分裂症 足量高效 卓尔不凡 毛佩贤主任医师 卓乐定需足剂量规范治疗 卓乐定临床应用现状 卓乐定足剂量治疗疗效更佳 1 2 4 内容简介 卓乐定安全性好 药物相互作用少 5 卓乐定可能的不良反应及应对策略 3 精神分裂症的治疗 一场长期的战役 精神分裂症主要症状群1 阳性症状 情感症状 阴性症状 认知功能障碍 1 李刚 天津药学 2005 17 5 45 48 至少4 6周2 至少3 6个月2 一般不少于2 5年2 急性期治疗 恢复期 巩固期 治疗 维持期 康复期 继续治疗 2 中华医学会 中国精神障碍防治指南 2007 36 37 一场长期 艰苦卓绝的战役 各国指南一致推荐非典型抗精神病药为精神分裂症治疗的一线用药 由中华医学会主编的 精神分裂症防治指南 中指出 当今国内外包括中国 美国 欧洲 世界精神卫生协会 WPA 治疗规则系统一般推荐第二代 非典型 抗精神病药物为一线药物选用 APA ADA指南指出 第二代抗精神病药比第一代抗精神病药物疗效和耐受性更好 逐渐成为一线治疗药物 1 中华医学会 中国精神分裂症防治指南 2007 36 39 2 Americandiabetesassociation Americanpsychiatricassociation DiabetesCare 2004 27 2 596 601 第二代抗精神病药面临的挑战 疗效 比较一致的看法是 所有抗精神病药物包括 FGAs 与 SGAs 在对等剂量情况下 药效大致相当 只有氯氮平对难治性病人之疗效比其他药物更胜一筹门 安全性与耐受性代谢综合症高催乳素血症过度镇静 效益与风险的权衡 效益 疗效依从性预防复发功能恢复 风险 蔡焯基 应认真权衡抗精神病药治疗的效益与风险 中华精神科杂志 2009年5月 第42卷 第2期 65 66 喹硫平 M1 D2 1 H1 利培酮 D2 1 5 HT2A 5 HT2C H1 卓乐定是非典型抗精神病药的重要成员 DanielE Casey etal JClinPsychiatry2001 62 suppI7 4 10 DanielE Casey etal JClinPsychiatry2001 62 suppI7 4 10 卓乐定对M1 胆碱能受体几乎没有作用可能与更少出现抗胆碱能副作用有关 对5 HT和NE再摄取有中等程度抑制作用可能与抗抑郁焦虑有关 H1 中等度拮抗作用较少出现体重增加镇静作用 1 中等度拮抗作用较少出现体位性低血压 5HT1D 强效拮抗作用可能和抗抑郁作用有关 5HT2C 强效拮抗作用可能和抗精神病作用有关 5HT1A 强效激动作用可能和抗抑郁焦虑作用及改善认知有关 D2 强效拮抗作用可能和改善阳性症状及内分泌作用有关 5HT2A 强效拮抗作用可能和抗精神病作用 减少EPS发生有关 5 HT2A D2 5 HT1A 5 HT2C 5 HT1D 卓乐定受体作用机制独特可全面控制精神分裂症症状 卓乐定有效剂量 120mg 天 非典型抗精神病药发挥临床有效作用时 D2受体结合率大约为60 80 D2受体结合率为60 时 口服卓乐定的剂量是120mg 天 MamoDetal AmJPsychiatry 2004May 161 5 818 25 1 SimpsonGM etal AmJPsychiatry 2004 161 1837 1847 2 TandonR BrJClinPharmacol 2000 49Suppl1 1S 3S 3 于欣 司天梅 精神药理学精要 处方指南 2009 454 推荐剂量滴定法1 2 40mg d80mg d120 160mg d 第一步第二步第三步 有研究显示可在一周内达到目标剂量 卓乐定应在一周内达到目标剂量120 160mg 小贴士 食物可使卓乐定吸收率增加到100 在餐后半小时服用 每日服用2次2在临床实践中 卓乐定经常用量不足 所以它的疗效常被低估 临床治疗需足剂量治疗3 PeterF Buckley etal JClinPsychiatry2008 69 suppl1 4 17 Roadmap专家共识建议 首发精神分裂症患者使用卓乐定的起始剂量及滴定方案 卓乐定说明书中明确提到的治疗过程中可能出现的不良反应 卓乐定是新型抗精神病药 整体不良反应轻微 耐受性良好卓乐定在急性期治疗的主要不良反应为嗜睡 锥体外系症状短期固定剂量安慰剂对照试验中 卓乐定剂量依赖性的不良反应包括 乏力 体位低血压 厌食 口干 流涎增加 关节痛 焦虑 头晕 肌张力障碍 肌张力亢进 嗜睡 震颤 鼻炎 皮疹和视觉异常在中国进行的验证性临床研究中 最常见的 各种原因引起的不良反应主要发生在中枢神经系统 CNS 包括 静坐不能 锥体外系症状 嗜睡 运动障碍 头晕等 主要为轻度和中度 精神分裂症患者短期 最长6周 安慰剂对照试验中口服卓乐定所发生的不良反应 5 发生率 卓乐定中文说明书 2009 最新发表的ACADEMICHIGHLIGHTS旨在通过病例讨论阐述如何将抗精神病药物的药理学原理应用于实践中临床医生可能遇到的病例的路径 该文章中对临床上使用卓乐定治疗的2例典型病例进行分析 并得出一些共识 ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics ApplicationinClinicalPractice JClinPsychiatry70 4 April2009 国外卓乐定的用法及评价ACADEMICHIGHLIGHTS关于卓乐定临床治疗路径的探索与发现 案例一 男性 34岁 被诊断为精神分裂症 曾使用氟哌啶醇治疗几年 精神症状 幻觉 妄想 控制良好 但阴性症状显著 使患者无法工作 临床医生予停用氟哌啶醇 采用1周内快速换药法改用卓乐定20mg bid治疗 1周后患者诉出现运动障碍 烦躁不安 表现出可能精神分裂症再发早期的症状 患者及其家属询问是否可以停用卓乐定仍用氟哌啶醇 典型病例一 ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics ApplicationinClinicalPractice JClinPsychiatry70 4 April2009 该患者为什么会出现激越 烦躁不安 Q 代偿机制是人脑对抗精神病药物的适应性反应 如受体拮抗药会导致受体上调 如换药时未考虑大脑的适应性就可能出现撤药反应长期治疗中使用D2拮抗剂 对D2受体的阻滞减弱时患者就可能出现撤药导致的运动障碍患者停用强效D2拮抗剂而使用对D2受体拮抗较弱的药物时 对D2受体的阻滞也会减弱该患者迅速停用强效D2拮抗剂氟哌啶醇而使用卓乐定治疗 大部分患者服用卓乐定40mg d时对D2的拮抗作用较小 ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics ApplicationinClinicalPractice JClinPsychiatry70 4 April2009 低剂量卓乐定对D2受体拮抗作用较小 该患者出现激越 烦躁不安 应如何处理 如果将撤药效应的错误归因于一种新的抗精神分裂症药 患者可能会失去充分使用这种药物治疗的机会考虑到运动障碍更可能是撤药效应引起且患者表现出精神症状加重 建议医生增加卓乐定剂量至少到120mg d 最好加量至160mg d 因为卓乐定120 160mg d可达到产生抗精神病药效应受体结合率的阈值 约60 ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics ApplicationinClinicalPractice JClinPsychiatry70 4 April2009 卓乐定在最佳剂量 120 160mg d 范围内可减少激越 烦躁不安的发生 Q D2受体结合率百分比 最佳治疗范围 抗精神病效应的阈值 发生EPS的阈值 0 50 80 100 浓度 ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics ApplicationinClinicalPractice JClinPsychiatry70 4 April2009 D2受体拮抗剂发挥临床有效作用时 D2受体结合率大约为50 80 卓乐定120 160mg时D2受体结合率约为60 卓乐定在最佳剂量 120 160mg d 范围内并不达到发生EPS的阈值 EPS 锥体外系综合征 案例二 ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics ApplicationinClinicalPractice JClinPsychiatry70 4 April2009 典型病例二 男性 31岁 被诊断为精神分裂症 使用奥氮平治疗 发现体重显著增加 实验室检查显示血脂升高 行为疗法控制饮食无效 医生建议换用为卓乐定 具体方案为同服卓乐定10mg bid 2周后停用奥氮平 将卓乐定剂量加至40mg bid 此时家属诉患者 似乎激越 夜间反复起床并骚扰家人 卓乐定早期可引起激越 此时加量至较高剂量最有助于减轻激越卓乐定对5 HT2A受体的亲和力是D2受体的10倍 因此 低剂量 如40mg d 即可阻断5 HT2A受体但对D2受体拮抗作用很弱卓乐定120 160mg d才会产生足够的拮抗D2受体效应不同剂量的卓乐定对5 HT2A和D2受体产生的效应不同 可解释早期较低剂量卓乐定就会产生激越 阻断5 HT2A受体可导致大脑释放多巴胺 而较高剂量 如120mg d 对D2受体的拮抗效应使激越减轻 如何处理该患者的激越和失眠 ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics ApplicationinClinicalPractice JClinPsychiatry70 4 April2009 卓乐定足剂量 120 160mg d 可产生足够的拮抗D2受体效应而减轻激越 Q 卓乐定足剂量治疗疗效更佳快速 持久控制精神分裂症阳性 阴性症状有效 持久改善精神分裂症患者认知功能有效改善患者社会功能卓乐定足剂量治疗停药率更低全因停药率更低因疗效不佳导致的停药率更低 5 4 0 1 2 3 1 3 2 4 5 与基线相比平均变化 LOCF 时间 周 足剂量卓乐定治疗快速有效改善阳性症状 DanielDG etal Neuropsychopharmacology 1999 20 491 505 BPRS核心症状评分 安慰剂 N 91 卓乐定80mg d N 104 卓乐定160mg d N 103 6 为期6周的固定剂量 多中心 随机双盲平行设计安慰剂对照研究 0 改善 猜疑概念紊乱幻觉不寻常思维内容 P 0 05 P 0 001vs安慰剂 DanielDG etal Neuropsychopharmacology 1999 20 491 505 时间 周 5 4 3 2 1 0 1 改善 0 1 2 3 4 5 6 安慰剂 N 91 卓乐定80mg d N 104 卓乐定160mg d N 103 PANSS阴性亚量表评分 为期6周的固定剂量 多中心 随机双盲平行设计安慰剂对照研究 与基线相比平均变化 LOCF 足剂量卓乐定治疗快速有效改善阴性症状 P 0 05 P 0 001vs安慰剂 效应值 效应值小 中度效应值 效应值大 足剂量卓乐定长期治疗持续有效改善精神分裂症阳性 阴性症状 ArangoC etal EuropeanNeuropsychopharmacology 2007 17 456 463 6个月的自然状态下前瞻观察性研究 2周 4周 8周 12周 16周 24周 PANSS 阳性与阴性症状量表 PANSS GP 一般精神病理症状量表 效应值 PANSS各项评分治疗前后差值除以标准误差 N 1266 7 793 8 513 9 096 12 009 5 1 P 0 038 P 0 018 P 0 009 P 0 001 4个固定剂量随机临床试验回顾性分析 40mg d 80mg d 120mg d 160mg d N 184 N 151 N 117 N 103 卓乐定 安慰剂 N 265 BPRS总分的最小二乘法变化 P值均与安慰剂对比 LeslieCitrome SchizophreniaResearch 2009 111 39 45 足剂量卓乐定治疗BPRS总分显著改善 自基线的平均变化值 连续操作试验 连续测验A 记忆延迟 Rey听觉 语言学习测验 P 0 007 P 0 007 P 0 000 P 0 000 HarveyPD Psychopharmacology 2004 172 324 332 卓乐定显著改善急性期精神分裂症患者认知功能 为期6周的多中心 随机双盲对照研究 N 136 认知功能的评分变化 P 0 05与基线对比认知功能评分变化 6个月或终末值 基线值 基线值 100 改善 注意力指数 记忆指数 执行功能指数 信息处理速度指数 运动协调指数 综合认知 AnatolyGibel etal ClinNeuropharmacol 2008 31 204 220 卓乐定长期治疗有效改善患者认知功能 为期12个月的随机开放研究 N 70 卓乐定长期治疗可逐渐改善角色功能 角色功能自基线的变化 卓乐定评分变化均值均大于0 氟哌啶醇评分变化均值多小于0 HarveyPD etal SchizophreniaResearch 2009 115 24 29 为期196周的随机 对照研究 卓乐定治疗组末次评价8个项目中的第5 6 7 8项人际功能未受损出现的百分比 28 显著高于氟哌啶醇 10 组间比较具有统计学意义 P 0 03 卓乐定长期治疗有效改善人际交往功能优于氟哌啶醇 终点评价时患者未受损情况在整个人际交往功能亚量表项目中的分布 0分为严重受损 8分为正常 改善 HarveyPD etal SchizophreniaResearch 2009 115 24 29 为期196周的随机 对照研究 未受损评分达5 6分以上为受损程度较轻 足剂量卓乐定治疗患者全因停药率更低 安慰剂 N 273 卓乐定80mg d N 154 卓乐定160mg d N 104 卓乐定40mg d N 186 卓乐定120mg d N 125 研究持续时间 天 P 0 0468 P 0 031 P 0 0001 仍进行试验的患者比例 LeslieCitrome SchizophreniaResearch 2009 111 39 45 P值均为与安慰剂相比 与安慰剂相比 足剂量卓乐定治疗全因停药率更低 4个固定剂量随机临床试验的事后分析 安慰剂 N 273 卓乐定80mg d N 154 卓乐定160mg d N 104 卓乐定40mg d N 186 卓乐定120mg d N 125 因疗效不佳停药的患者中足剂量卓乐定治疗患者停药率更低 P 0 0086 P 0 0001 与安慰剂相比 足剂量卓乐定治疗因疗效不佳的停药率更低 仍进行试验的患者比例 LeslieCitrome SchizophreniaResearch 2009 111 39 45 P值均为与安慰剂相比 4个固定剂量随机临床试验的事后分析 足剂量卓乐定治疗疗效更佳 快速 持久改善精神分裂症阳性 阴性症状有效 持久改善精神分裂症患者认知功能有效改善患者社会功能停药率更低全因停药率更低因疗效不佳导致的停药率更低 焦虑 激动 头痛 腹泻 呕吐 体重下降 椎体外系症状 呼吸道感染 运动障碍 不良反应发生率 卓乐定 160mg d N 67 安慰剂 N 71 为期1年的随机 双盲 安慰剂对照研究 卓乐定治疗安全性好不良反应发生率与安慰剂相似 M Arato etal InternationalClinicalPsychopharmacology 2002 17 207 215 肾功能或者肝功能损伤的患者卓乐定治疗一般均无需调整剂量 不同年龄 性别 种族人群 以及肾功能或者肝功能损伤的患者 一般均无需调整剂量 肾脏 齐拉西酮代谢率高 经肾分泌的原形药物低于1 单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响 不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量 肝脏 卓乐定主要经肝脏清除 肝损伤会导致卓乐定血药浓度指标AUC增加动物毒理研究发现 当血浆药物浓度AUC是最大临床血浆药物浓度2倍时 可出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高 碱性磷酸酶升高在严重肝脏功能损害患者中使用卓乐定的经验还不足 卓乐定中文说明书 2009 卓乐定代谢途径 在体分泌和代谢资料表明 不足1 3的齐拉西酮经细胞色素P450氧化代谢消除 约2 3齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除 对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚1在对照临床试验中 对入组的精神分裂症患者进行群体的药代动力学分析表明 与苯扎托品 普奈洛尔和劳拉西泮合用 齐拉西酮的药代动力学无显著性改变1体外试验表明 与主要经CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6和CYP3A4k清除的药物合用 齐拉西酮不会干扰其代谢 几乎没有因置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用1 不足1 3的卓乐定经细胞色素P450氧化代谢消除