垂体生长激素瘤诊断与治疗

肢端肥大症的诊治进展 内容 1 生长激素的调控2 肢端肥大症流行病 危害及临床特征3 肢端肥大症的诊断指标分析4 肢端肥大症的治疗选择5 肢端肥大症的随访策略 NENGLJMED2006 355 2558 73JCI2009 119 11 3189 3202 生长激素的调控 JCI2009 119 11 3189 3202 NENGLJMED2006 355 2558 73 生长激素异常分泌 JCI2009 119 11 3189 3202 生长激素瘤发生的分子机制 JCI2009 119 11 3189 3202 生长激素瘤发生的相关基因 内容 1 生长激素的调控2 肢端肥大症流行病 危害及临床特征3 肢端肥大症的诊断指标分析4 肢端肥大症的治疗选择5 肢端肥大症的随访策略 JCI2009 119 11 3189 3202 肢端肥大症流行病学 发病率 3 百万人年 MelmedS 2006 3 4 百万人年 CookDM 2004 患病率 60 百万 95 为生长激素瘤 MelmedS NENGLJMED2006 355 24 2558 2573COOKDM etal ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 肢端肥大症流行病学 延误诊断7 10年诊断科室 内科医生40 眼科口腔科妇科风湿科呼吸科 NENGLJMED2006 355 2558 73 肢端肥大症的危害 高致病率和致死率生长激素 GH 过度分泌导致的代谢后果生长激素瘤体直接压迫作用 肢端肥大症的危害 高致病率头颅局部受压 头痛 视野缺失 颅神经麻痹 80 骨骼畸形 大关节和骨关节病 70 心脏结构和功能变化 心律失常 高血压 瓣膜病 60 呼吸功能障碍 睡眠呼吸暂停综合征 50 肿瘤 有争议患结肠癌风险增加2倍 NENGLJMED2006 355 2558 73 肢端肥大症的危害 高致死率1 48高血压高血糖或糖尿病心脏病睡眠呼吸暂停高GH 2 2 5ug L 大龄 长病程 高血压死亡率高高IGF 1死亡率高独立预测因素 GH IGF 1 NENGLJMED2006 355 2558 73 肢端肥大症临床特征 NENGLJMED2006 355 2558 73 肢端肥大症诊断 显著的临床特征生长激素异常分泌所致生化改变病变定位 内容 1 生长激素的调控2 肢端肥大症流行病 危害及临床特征3 肢端肥大症的诊断指标分析4 肢端肥大症的治疗选择5 肢端肥大症的随访策略 生化诊断指标 生长激素 GH 正常人脉冲式分泌 昼夜节律0 6ng ml 60ng ml肢端肥大症患者多数显著升高 节律缺失范围大1ng ml 100ng ml部分患者GH水平低 但IGF 1水平仍高 提示肿瘤存在术后1 3患者最低GH 1ng ml IGF 1水平高GH 0 04ug L 0 04ng ml 可除外肢端肥大症 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment JCI2009 119 11 3189 3202中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会 生长激素测定影响因素 生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性年龄和营养状态的影响生长激素测定方法的差异 缺乏统一的质控标准重复性差方法间差异大推荐用重组的人生长激素作为校正的参照 NENGLJMED2006 355 2558 73 生化诊断指标 胰岛素样生长因子 1 IGF 1 筛选肢端肥大症的敏感指标同性别 年龄段正常人群水平做标准绝大部分肢端肥大症患者升高 不升高者罕见稳定 与24小时平均GH水平显著相关GH高到一定水平 20ug L 呈现平台预后观察的有效指标 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment JCI2009 119 11 3189 3202 生化诊断指标 口服葡萄糖抑制GH试验 75gOGTT 应用40余年 诊断的金标准口服75g葡萄糖0 30 60 90 120分钟采血测定GH水平判定标准 有争议常用GH 1ng ml提示肢端肥大症需结合IGF 1水平GH应 0 3ug L 0 3ng ml 否则漏诊25 MelmedS NENGLJMED2006 355 24 2558 2573COOKDM etal ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 生化诊断指标 其他试验TRH兴奋GH试验GHRH兴奋GH试验GHRH水平测定对异位原因有益 特异性50 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 定位诊断 目的 了解垂体GH瘤的大小和腺瘤与邻近组织的关系增强核磁共振 MRI 垂体病变 2mm 计算机断层扫描 CT 肺部 腹部等异位病变核素标记的奥曲肽扫描 异位病变PET CT 转移的恶性病变 病理诊断 病理类型 致密颗粒型 50岁成人多见 生长缓慢稀疏颗粒型青少年多见生长激素和泌乳素混合细胞瘤 25 嗜酸干细胞腺瘤多激素分泌细胞腺瘤 NENGLJMED2006 355 2558 73中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会 NENGLJMED2006 355 2558 73 治疗目的 将血清GH水平控制到随机GH2 5ug L 口服葡萄糖负荷后血清GH 1ug L 使血清IGF 1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内 消除或者缩小垂体瘤并防止其复发 消除或减轻临床症状及并发症 特别是心脑血管 呼吸系统和代谢方面的紊乱 尽可能地保留垂体内分泌功能 已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗 中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会 内容 1 生长激素的调控2 肢端肥大症流行病 危害及临床特征3 肢端肥大症的诊断指标分析4 肢端肥大症的治疗选择5 肢端肥大症的随访策略 治疗方式 手术治疗首选经蝶窦 经鼻 经唇常用开颅少用药物治疗一线方案生长抑素类似物 或生长抑素受体配体 SRL 生长激素受体拮抗剂多巴胺受体激动剂放射治疗二线方案 手术治疗 目的 恢复正常GH分泌和IGF 1水平解除压迫 恢复受累神经功能 如视神经受压和头痛缓解合并症 如睡眠呼吸暂停 心肌病变 高血压 关节炎保留垂体功能 恢复肿瘤导致的垂体功能减退预防肿瘤复发获取组织用于病理和学术研究 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 手术治疗 优势 迅速降低GH水平可能 治愈 垂体肿瘤对于浸润性或威胁重要器官不能缓解的肿瘤 手术可使瘤体缩小 解除压迫 为下一步放射治疗和药物治疗打下基础可获取组织 用免疫组化 微结构分析和其他神经分子病理技术 明确病变的性质 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 手术治疗 不利 麻醉的风险可能损伤脑部重要器官和血供视力损伤 脑脊液漏 脑膜炎手术后垂体功能低下 3 10 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 手术治疗 预后影响因素 肿瘤体积非侵袭性微腺瘤手术前GH的水平小于45ng ml手术者的经验及其手术团队经常全程实施手术者合格的垂体外科医生的标准曾经实施100例以上垂体手术每年实施20例以上垂体手术手术团队包括来自内分泌 神经病理和肿瘤放疗方面的专家 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 手术治疗 适应人群 有视力丧失和复视等严重压迫症状者 需急诊手术药物治疗效果不佳者 手术可能增加药物疗效初始伴有气道阻塞 心肌病 严重高血压 未控制的糖尿病等不能耐受手术情况 经过药物控制病情稳定 适合手术者 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 手术治疗 技术和方法的进步 新的器械更好视野和操控性的手术内窥镜影像介导和定位仪器 高分辨率MRI以计算机定位为基础的MRI或CT手术前时时追踪模拟系统术中MRI手术方法微创 经唇或经鼻 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 生长抑素类似物作用机制 NENGLJMED2006 355 2558 73 药物治疗 生长抑素类似物 JCI2009 119 11 3189 3202 生长抑素类似物 有效性和副作用 有效性短效制剂 3次 日皮下注射 最大抑制作用在2小时内 持续6小时50 70 患者GH和IGF 1水平下降41 67 患者IGF 1水平恢复正常长效制剂 1次 14 28天肌肉注射 作用与短效相似 更稳定 顺应性提高奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 生长抑素类似物 有效性和副作用 葡萄糖抑制后GH 1ng ml IGF 1水平正常1年后随访改善受损的心脏功能 未完全恢复部分患者前列腺缩小睡眠呼吸暂停改善肢端肥大症症状改善头痛 出汗 关节痛75 垂体肿瘤缩小30 50 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 垂体术后未缓解用药控制肿瘤首选 生长抑素类似物 适应人群 手术禁忌或拒绝手术者手术 放疗后有肿瘤残留 血GH IGF 1高术前用药 缓解代谢症状 减少手术风险与放射治疗同时使用并发症治疗 中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会 生长抑素类似物 有效性和副作用 不良反应短暂的腹部部痉挛吸收不良性腹泻胆囊淤积或胆囊结石价格昂贵注射前需要meticulousreconstitution 需要医师 护理团队的监护 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 生长激素受体拮抗剂作用机制 NENGLJMED2006 355 2558 73 药物治疗 生长激素受体拮抗剂 Prgvisomant 培维索孟阻碍了GH受体形成二聚体和信号传导减少了IGF 1的合成90 患者IGF 1水平恢复正常对于肿瘤生长及合并症影响有待研究推荐用于手术治疗 多巴胺受体激动剂 生长抑素类似物效果不佳生长抑素类似物不耐受IGF 1水平极度高 900ng ml 生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 多巴胺受体激动剂作用机制 NENGLJMED2006 355 2558 73 药物治疗 多巴胺受体激动剂 Cabergoline 卡麦角林35 患者IGF 1水平下降300ng ml合并泌乳素高分泌者效果更佳 50 IGF 1水平低于300ng ml半数患者肿瘤显著缩小作用效果较生长抑素类似物和GH受体拮抗剂弱与生长抑素类似物合用较单药好不良反应 胃肠道不适体位性低血压 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 国内只有溴隐亭可供 治疗药物特征比较 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 放射治疗 垂体瘤术后常规治疗方法常规治疗显效时间10 20年近年热点 立体聚焦放射治疗伽码刀 Gammaknife 质子束 protonbeam 直线加速器 Linearaccelerator 缺乏不同方法间比较 但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 放射治疗 适应症 垂体GH瘤术后 残留瘤体组织者与药物联用 控制GH和IGF 1生成注意 每6 12个月停药物 评估GH分泌 IGF 1 OGTT 及垂体功能 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 放射治疗 注意的问题 非一线治疗方法依据残存瘤体的体积和位置立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经5mm以内者放射治疗可能影响生育治疗前患者知情同意 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 放射治疗 方式选择 缺乏相应的比较研究 常规Vs立体聚焦 立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早常规分割放疗评估标准欠统一以往GH 5 10ng ml 现在GH 1ng mlIGF 1正常15年GH 5ng ml77 87例 5年GH 2 5ng ml25 28例 6 8年IGF 1正常2 38例 伽码刀 Gammaknife 2年IGF 1正常45 31例 3 5年IGF 1正常42 26例 2 2年IGF 1正常36 64例 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 放射治疗 国内资料 伽码刀 Gammaknife 2005 200841例 同济医学院附属协和医院 症状改善90 9 30 33 GH正常 正常范围 48 4 16 33 GH下降36 3 12 33 问题 观察平均时间GH正常标准IGF 1未列入观测指标 林伟标 等 立体定向和功能性神经外科杂志2009 22 2 94 97 放射治疗 并发症 复发预防 可能的并发症垂体功能低下常规分割放疗长期随访100 伽码刀新发28 63例 失明放射性坏死放射区域内肿瘤复发预防 复发率2 14 若手术完整切除 不用放疗预防复发 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 NENGLJMED2006 355 2558 73 不同治疗方法特点比较 JCI2009 119 11 3189 3202 COOKDM etal AACEAcromegalyGuidelines ENDOCRPRACT2004 10 3 214 225 治疗流程 监测与随访 目的 严格控制生化指标 GH和IGF 1 以降低并发症 减少死亡率时间及项目 术后1天及出院时 测定GH和IGF 1水平生化和临床显示疾病非进展者复查生化功能试验和垂体MRI1次 年生化显示疾病进展 临床无进展者开始治疗 已治疗者需调整治疗方案复查垂体MR