南京肺癌内科精准治疗1

晚期NSCLC的内科精准治疗精准诊断 个体治疗 全程管理 精准医学精确诊断 个体化治疗时代 如何精确基因诊断如何最大延长每一个患者的总生存 如何尽可能接受一线 维持 二线等多线治疗 如何最大发挥每一种药物的疗效 Precisionmedicineisaphrasethatisoftenusedtodescribehowgeneticinformationaboutaperson sdiseaseisbeingusedtodiagnoseortreattheirdisease NCITheCancerGenomeAtlas 精准医学的前提 MaheswaranS etal NEJM2008 24 359 4 366 377 精确诊断 NSCLC的精准个体化治疗时代 Figure MassachusettsGeneralHospital dataonfile HornL PaoW JClinOncol 2009 26 4232 4235 NaturalHistoryofLungCancer Importanceofbiopsy AdaptedfromHerbstandwistubaNEnglJMed359 1367 2008 2009 2004 2014 1984 2003 Noknowngenotype Noknowngenotype LungAdenocarcinoma 精确诊断IdentificationofGenomicAlterationsforNSCLC IOMReport EGFR mu从组织学到外周血cf DNA 地理覆盖情况 IGNITE亚太地区和俄罗斯研究90个中心 n 3500名患者来自亚太地区n 2500名患者来自俄罗斯n 1000名患者 9 IGNITE RWS 现实世界研究 NSCLC肿瘤组织与外周血EGFR突变分子流行病学研究 地方实验室 中心实验室 EGFR检测 生物标志物样本 可选 肿瘤样本 血液样本 地区中心实验室 EGFR检测 10 进展期NSCLC aNSCLC 的亚洲和俄罗斯患者中EGFR突变发生率的诊断性研究 IGNITE研究 IGNITEStudy EGFRmutationfrequency ADC952 2249 42 3 non ADC89 927 9 6 ADC862 1749 49 3 non ADC75 525 14 1 ADC90 500 18 0 non ADC15 402 3 7 Overall AsiaPac Russia Tissue cytologysamples Plasmasamples ADC397 1814 21 9 non ADC60 854 7 0 ADC342 1301 26 3 non ADC31 445 6 9 ADC55 513 10 7 non ADC29 409 7 1 胸科228例血浆与组织一致率统计表 RWS 外周血与组织阳性一致率58 OS 组织 细胞VS血浆EGFRmutation 组织 细胞学 血浆样本 14 两组大样本研究显示cfDNAEGFR突变特异性90 以上敏感性76 82 OS Bai etal J Clin Oncol 2009 MokT etal 2013LancetOncology MokT etal 2013ASCOAbstract8021 敏感性为82 特异性为92 血浆 组织检测的一致性78 敏感性为76 特异性为96 组织 血浆检测一致性88 作为无法获取组织标本的补充 无创取样后的检测结果指导临床用药 实现实时动态监测 预测耐药及复发提高全程管理水平 指导用药 实时监测 循环而匀质的血液标本 在一定程度有效克服异质性 匀质标本 未来可用ctDNA血液检测进行突变状态的动态耐药复发监测 站在全程的角度看待疾病 新角度 晚期NSCLC患者的全程管理 全线思索 患者分类 优化药物 精准医学精确诊断 个体化治疗时代 如何精确基因诊断如何最大延长每一个患者的总生存 如何尽可能接受一线 维持 二线等多线治疗 如何最大发挥每一种药物的疗效 策略 精准治疗 靶向先行 肺癌精准治疗 驱动基因阳性靶向先行 ALK Crizotinib Ceritinib Alectinib AP26113 PF 06463922EGFR Gefitinib Erlotinib Afatinib DacomitinibROS1 CrizotinibRET CabozantinibMET CrizotinibBRAF DabrafenibHER2 Dacomitinib AfatinibKRAS Selumetinib Adenocarcinoma ASCO2014 EducationBookMinutiG etal ExpertOpinBiolTher 2013 13 1401 12 Squamouscellcarcinoma EGFR敏感突变 从PFS和缓解率看 随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010 RosselletalLancetOncology2012 YangJCetalASCO2012 对于EGFR突变阳性患者 TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 对于EGFR基因突变阳性患者 约70 约30 10 11个月 5 6个月 对于EGFR基因敏感突变患者 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 NEJ002研究 MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract7521 WJTOG3405研究OS分析 对于EGFR突变阳性患者 TKI是否使用会直接影响患者总生存 WJTOG3405研究显示 对于EGFR敏感突变患者 TKI都是不可缺少的 首先应保证不错失最有效的治疗手段 Gridelli etal LungCancer2011 EGFR基因敏感突变的NSCLC患者 死亡 死亡 死亡 死亡 患者只接受了一线的治疗 一线EGFR TKI 二线化疗 3线 一线化疗 二线EGFRTKI 一线EGFRTKI A B C D 理论生存期 进展 进展 进展 进展 进展 进展 快速进展 3线 一线化疗 快速进展 WJTOG3405研究最终OS结果分析 5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂 多西他赛组中 8例患者 9 在其治疗过程中从未接受EGFR TKI治疗 而吉非替尼组31例 36 的患者从未接受化疗 两组的生存期分别为13 5和44 5个月 YoshiokaH etal 2014ASCOAbstract8117 对于突变阳性患者 错失TKI治疗才是最可怕的问题 新策略 EGFR敏感突变与化疗联合同步还是序贯 NEJ005 TCOG0902 试验设计 SugarawaetalAnnalsofOncology00 1 7 doi 10 1093 annonc mdv063 NEJ005 TCOG0902 试验设计 ORR随机II期EGFRm n 80 88 85 SugarawaetalAnnalsofOncology00 1 7 doi 10 1093 annonc mdv063 NEJ005 TCOG0902 试验设计 PFS和OS SugarawaetalAnnalsofOncology00 1 7 doi 10 1093 annonc mdv063 如何改善EGFR TKI一线治疗EGFR突变肺癌患者的效果 联合化疗 NEJ005 TCOG0902表明TKI 化疗同步进行比TKI 化疗序贯交替有优势下一个临床试验应该是 对照组 TKI一线治疗直至病情进展 然后化疗作为二线治疗实验组 TKI 化疗同步进行 上海市胸科医院科委课题 Ourstudydesign 主要终点 PFS次要终点 ORR DCR 安全性 OS 动态监测外周血EGFR突变状态分层因素 性别 年龄 吸烟史 临床分期 ECOGPS评分 贝伐单抗联合EGFRTKI作为一线治疗A T 吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床 期试验 冈山肺癌研究试验1001Ichihara EikiMD PhD Hotta KatsuyukiMD PhD Nogami NaoyukiMD PhD Kuyama ShoichiMDJournalofThoracicOncology March2015 Volume10 Issue3 p486 491 厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR突变的非鳞状NSCLC JO25567 一个开放的 随机 多中心 期试验TakashiSeto TerufumiKato MakotoNishio KoichiGoto ShinjiAtagi YukioHosomi NoboruYamamoto ToyoakiHida MakotoMaemondo TheLancetOncology2015 15 1236 1244 Copyright 2009WoltersKluwer PublishedbyLippincottWilliams Wilkins 34 表2 缓解率和疾病控制率 吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床 期试验 冈山肺癌研究试验1001Ichihara Eiki Hotta Katsuyuki Nogami Naoyuki Kuyama Shoichi Kishino Daizo Fujii Masanori Kozuki Toshiyuki Tabata Masahiro Harada Daijiro Chikamori Kenichi Aoe Keisuke Ueoka Hiroshi Hosokawa Shinobu Bessho Akihiro Hisamoto Sato Akiko Kubo Toshio Oze Isao Takigawa Nagio Tanimoto Mitsune Kiura KatsuyukiJournalofThoracicOncology 10 3 486 491 March2015 doi 10 1097 JTO 00434 Copyright 2009WoltersKluwer PublishedbyLippincottWilliams Wilkins 35 图表1 图表1 A 42个患者的无进展生存期曲线 B 不同EGFR突变状态的无进展生存期曲线 实线 EGFR19外显子缺失 虚线 21外显子L858R突变 灰线代表95 可信区间 吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床 期试验 冈山肺癌研究试验1001Ichihara Eiki Hotta Katsuyuki Nogami Naoyuki Kuyama Shoichi Kishino Daizo Fujii Masanori Kozuki Toshiyuki Tabata Masahiro Harada Daijiro Chikamori Kenichi Aoe Keisuke Ueoka Hiroshi Hosokawa Shinobu Bessho Akihiro Hisamoto Sato Akiko Kubo Toshio Oze Isao Takigawa Nagio Tanimoto Mitsune Kiura KatsuyukiJournalofThoracicOncology 10 3 486 491 March2015 doi 10 1097 JTO 00434 Copyright 2009WoltersKluwer PublishedbyLippincottWilliams Wilkins 36 图表2 图表2 42个患者的总生存期曲线 灰线代表95 可信区间 吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床 期试验 冈山肺癌研究试验1001Ichihara Eiki Hotta Katsuyuki Nogami Naoyuki Kuyama Shoichi Kishino Daizo Fujii Masanori Kozuki Toshiyuki Tabata Masahiro Harada Daijiro Chikamori Kenichi Aoe Keisuke Ueoka Hiroshi Hosokawa Shinobu Bessho Akihiro Hisamoto Sato Akiko Kubo Toshio Oze Isao Takigawa Nagio Tanimoto Mitsune Kiura KatsuyukiJournalofThoracicOncology 10 3 486 491 March2015 doi 10 1097 JTO 00434 TakashiSeto TerufumiKato MakotoNishio KoichiGoto ShinjiAtagi YukioHosomi NoboruYamamoto ToyoakiHida MakotoMaemondo TheLancetOncologie2015 15 1236 1244 TKI治疗EGFR突变患者疾病进展后该怎么办 III代EGFR TKI ALKALKOMA 克唑替尼在ALK阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比PRO SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 40 研究设计 主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期 复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS0 2病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组 N 343 克唑替尼250mgBIDPO 连续用药 N 172 培美曲塞500mg m2 顺铂75mg m2或卡铂AUC5 6q3w 6个周期 N 171 研究终点主要终点PFS RECISTv1 1 IRR审核 次要终点ORROS安全性患者生活质量报告 EORTCQLQ C30 LC13 EQ 5D 随机分组 aALK状态由中心实验室检测 采用Abbott sVysisALKBreakApartFISHProbeKitb分层因素 ECOGPS 0 1vs 2 亚洲人vs 非亚洲人 脑转移 有vs 无 cIRR审核 b 研究时间 2011 01 2013 07 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 41 基线临床特征 ITT人群 a a两组间特征比较均无统计学意义b种族由患者自行报告C筛选时评分 克唑替尼组一个患者未报告 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 42 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 主要终点 PFS IRR审核 ITT人群 a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验 43 OS ITT人群 数据截止时26 的患者死亡 两组中位OS均未达到未对交叉导致的混杂效应进行校正120个化疗组患者 171人 70 在疾病进展后接受克唑替尼治疗21个克唑替尼组患者 172人 12 在疾病进展后接受含铂化疗 数据截止 2013 11 30 NR 未达到a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 77 对于明确的突变阳性患者 均首选推荐的应为TKI治疗 策略 精准治疗 需全程管理 站在全程的角度看待疾病 确诊患者 晚期肺癌的全程管理 全线思索 患者分类 优化药物 一线治疗 二线治疗 维持治疗 一线 B 维持 A 全线思索 延长患者总生存 一线 C 维持 一线 二线 D 维持 一线 二线 后续 让患者接受更多线治疗 后续治疗 让患者接受更多线治疗 SunJM etal JournalofThoracicCancer 2010 5 4 540 545 回顾分析 维持治疗 维持组 让更多患者接受有效治疗 不维持 PFS PFS Paz AresLG etal JClinOncol 2013Aug10 31 23 2895 902 OS 维持组 不维持 驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗 ZhouCC etal 2012ASCOAbstract7520 靶向精准治疗带来显著的生存获益 KrisMG etal WCLC2013PL03 07 JohnsonBE etal 2013ASCOAbstract8019 建议 伴有已确定驱动突变的患者 接受靶向治疗是延长生存时间必须选择动态基因组检测有助于临床医生选择正确的个体化治疗策略 2015NCCN指南 晚期NSCLC治疗路径 晚期NSCLC 明确组织学分型 足够的组织标本进行分子检测 劝告戒烟 鳞癌 腺癌 大细胞癌 组织分型不明确的NSCLC EGFR突变检测 ALK突变 EGFR突变 ALK基因 EGFR突变 ALK基因 EGFR突变未知ALK基因未知 不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测 除非在不吸烟和获取小活检标本的患者 PS0 2分患者进入一线化疗 进入一线治疗 PS0 2分患者进入一线化疗 PS0 2分患者进入一线化疗 明确组织学类型 明确分子分型 NCCNguidelineNSCLC2014 V 2 站在全程的角度看待疾病 新角度 晚期NSCLC患者的个体化精准治疗 全线思索 患者分类 优化药物 晚期NSCLC治疗药物 化疗 顺铂 卡铂 健择 紫杉醇 多西他赛 长春瑞滨 力比泰 TKI 贝伐单抗 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 克唑替尼 单抗及免疫靶向药物 CTL A4 PD 1 PDL 1 无疾病进展生存 PFS ITT人群含共变量的Cox分析 通过亚组进行治疗的交互检验 p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001 Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 EGFR突变 EGFR TKI药物疗效的预测因子 PFS 100 80 60 40 20 0 0510152025 Time months 172933811209936123107213310 No atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxel PFS ShawAT etal 2012ESMOAbstactLBA1 a 治疗人群克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除 化疗组3例患者因未接受治疗而排除 bvs 克唑替尼 ALK基因重排 克唑替尼疗效的预测因子 治疗及缓解持续时间 时间 周 组织学IHC NSIHC0 SIHC3 NSIHC0 NSIHC1 NSIHC0 SIHC2 NSIHC3 SIHC3 NSIHC3 NSIHC0 NSIHC3 NSIHC1 e aIHC3 10 的肿瘤免疫浸润细胞PD L1阳性 IC IHC2及3 5 的肿瘤免疫浸润细胞PD L1阳性 IHC1 2 3 1 的肿瘤免疫浸润细胞PD L1阳性 IHC0 1 2 3 所有肿瘤免疫浸润细胞PD L1状态可评价 b