多重耐药革兰阴性杆菌

多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治 多重耐药革兰阴性杆菌 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 肠杆菌科细菌多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌 多重耐药菌的定义 多重耐药 multidrug resistant MDR 是指细菌对潜在有抗菌活性 通常指头孢菌素 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂复方制剂 氟喹诺酮类和氨基糖苷类 的3类及3类以上抗菌药物耐药 广泛耐药 extensivelydrugresistant XDR 是指仅对1 2种潜在对该菌有活性的药物 主要指替加环素和多黏菌素 敏感 全耐药 pandrugresistant PDR 是指对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物均耐药 感染病原微生物学诊断 对于呼吸道标本分离的细菌需要鉴别污染菌 定植菌和感染菌 综合考虑以下几个因素 1 存在细菌感染的炎症反应 2 有符合肺炎的临床症状 体征和影像学表现 3 宿主因素 多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染 常需结合患者情况进行个体化判断 包括基础疾病 免疫状态 先期抗菌药物使用 侵入性检查和治疗 感染发生时所处病房的耐药菌流行病学 其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等 4 合格的呼吸道标本涂片 培养结果 推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养 反复多次培养 抗菌治疗的总体原则 抗感染治疗应充分考虑感染病原菌及其敏感性 感染部位及严重程度 患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点 1 经验性治疗应充分评估感染可能的病原菌及其耐药性 目标治疗应根据药敏结果选择抗菌药物 2 多重耐药革兰阴性菌感染推荐联合治疗 足量的药物和充分的疗程 药物选择应结合药敏结果和患者病情进行决策 3 根据不同感染部位选择组织浓度高的抗生素 结合患者特点 根据PK PD选择合适的给药剂量和用药方式 4 结合临床给予最佳支持治疗及良好护理 去除高危因素 5 抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解 不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 肠杆菌科细菌 ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类 氧亚氨基头孢菌素 第三 四代头孢菌素 及单环酰胺类氨曲南 且能被 内酰胺酶抑制剂所抑制的一类 内酰胺酶 产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见 其他常见细菌有变形杆菌 产酸克雷伯菌等 用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物 1碳青霉烯类抗生素高度抗菌活性 最为有效可靠 重症感染的首选厄他培南常用剂量1 0gqd 亚胺培南 美罗培南和帕尼培南的常用剂量0 5gq8h或0 5gq6h 比阿培南0 3 0 6gq8hivgtt 用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物 2 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂合剂主要用于轻中度感染 且需适当增加给药剂量和次数头孢哌酮 舒巴坦3 0gq8h 2 1规格 或2 0gq6h 1 1规格 哌拉西林 他唑巴坦4 5gq6h 敏感菌株所致的下尿路感染可口服阿莫西林 克拉维酸 用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物 3头霉素类耐药率高于碳青霉烯 头孢哌酮舒巴坦 哌拉西林他唑巴坦 用于产ESBLs敏感菌株的轻中度感染 主要用于降阶梯治疗头孢美唑 头孢西丁 头孢米诺 2 0gq12h4氧头孢烯类用于轻度感染或降阶梯治疗 拉氧头孢 氟氧头孢 1 2gq12h5氟喹诺酮类常耐药 不适用于经验治疗若体外药敏试验敏感 可作为重症感染的联合治疗 用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物 6氨基糖苷类产ESBLs菌株常携带氨基糖苷类耐药基因 但耐药率总体不高 尤其是阿米卡星和异帕米星耳 肾毒性仅作为重症感染的联合用药7黏菌素和多黏菌素B肾毒性 神经毒性 异质性耐药 不常规应用一般用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗 用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗生素 8甘氨酰环素类替加环素批准的适应症有腹腔感染 皮肤软组织感染和社区获得性肺炎 临床经验有限尿液中浓度低 不用于尿路感染 常规剂量给药时血药浓度低 不用于血流感染的治疗9磷霉素尿液浓度高 推荐作为非复杂性尿路感染的治疗药物 用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗生素 10呋喃妥因仅在尿液中可达有效浓度 仅用于轻症尿路感染的治疗 或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗 反复发作性尿路感染的预防用药11头孢菌素类第三 四代头孢菌素对产ESBLs菌株的抗菌活性存在明显的接种效应建议获得确切的药敏资料 显示高度敏感 MIC 2ug ml 情况下才使用至少不应用于产ESBLs的严重感染 肠杆菌科细菌产ESBLs危险因素评估 主要危险因素包括 反复使用抗菌药物 留置导道 包括中心静脉或动脉置管 经皮胃或空肠造瘘管 导尿管等 存在结石或梗阻 如胆道 泌尿道 既往曾有产ESBLs细菌感染 反复住院 曾入住重症监护室 老年人 基础疾病 糖尿病 免疫功能低下等 呼吸及辅助通气等 如果患者不存在上述危险因素 由肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs 感染患者病情严重程度的评估 感染患者的严重程度是选用抗菌药物的重要参考依据之一 目前感染病情严重程度的评估主要参照2012年国际脓毒症指南进行评估 重症感染是指由感染引起的重症脓毒症和脓毒性休克的患者 产ESBLs肠杆菌科细菌感染临床决策流程 铜绿假单胞菌 PA 需氧 有鞭毛 无芽孢 无荚膜的非发酵糖革兰阴性杆菌医院获得性感染重要的条件致病菌 具有易定植 易变异和多耐药特点 PA耐药机制 1 产生灭活酶 内酰胺酶及氨基糖苷类钝化酶 2 膜通透性下降 主动外排系统过度表达 除多黏菌素外的耐药 膜孔蛋白丢失或表达下降 碳青霉烯的耐药 3 靶位改变 拓扑异构酶突变 喹诺酮耐药 16s核糖体RNA甲基酶 氨基糖苷类耐药 4 生物被膜形成 大环内酯类可抑制生物被膜的形成 PA感染的危险因素 皮肤粘膜屏障发生破坏 如气管插管 机械通气 严重烧伤 留置胃管免疫功能低下 如中性粒细胞缺乏 实体肿瘤化疗 糖皮质激素治疗 AIDS菌群失调慢性结构性肺病 如囊性纤维化 支气管扩张 COPD长期住院 尤其是ICU曾长期使用三代头孢菌素或含酶抑制剂青霉素 PA下呼吸道感染的治疗原则 选择有抗PA活性的抗生素 通常需要联合治疗根据PK PD理论选择正确的给药剂量和用药方式充分的疗程消除危险因素重视抗感染外的综合治疗 具有抗PA活性的抗生素 1抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂哌拉西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 他唑巴坦 替卡西林 克拉维酸 时间依赖性分次给药最具代表性的是哌拉西林 他唑巴坦 4 1制剂 4 5gq6 8h 具有抗PA活性的抗生素 2抗假单胞菌头孢菌素及其酶抑制剂合剂头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟 头孢哌酮 舒巴坦 时间依赖性 分次给药对肾功能正常的成年病人常用剂量 头孢吡肟和头孢他啶的充分治疗剂量2gq8h 头孢哌酮 舒巴坦 2 1制剂 为3gq8h 具有抗PA活性的抗生素 3抗假单胞菌碳青霉烯类包括美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 比阿培南美罗培南常用剂量1gq6 8h 最好应用静脉泵每次持续3h 比阿培南常用剂量0 3gq6h或0 6gq12h厄他培南对PA无抗菌活性4单环酰胺类氨曲南对PA敏感性只有51 7 对青霉素及头孢菌素过敏者及产金属酶G 菌感染者可慎用 一般应联合其他抗PA药物 具有抗PA活性的抗生素 5抗假单胞菌喹诺酮类环丙沙星 左氧氟沙星 均为浓度依赖性抗生素 可Qd给药 但环丙沙星半衰期短 依然分次给药环丙沙星轻至中度感染 400mgq12h 重症感染400mgq8hivgtt 左氧氟沙星0 5 0 75gqdivgtt 具有抗PA活性的抗生素 6氨基糖苷类常用阿米卡星 庆大霉素 妥布霉素 异帕米星 奈替米星 依替米星 以阿米卡星活性最强 通常不单独应用于肺部感染浓度依赖性 将过去常用的bid改为两次剂量集中一天qd给药 阿米卡星15mg kg dqd 妥布霉素和庆大霉素为7mg kg dqd为减少不良反应的发生 疗程通常不超过1周 具有抗PA活性的抗生素 7多黏菌素多黏菌素B 多黏菌素E 以后者多用 2 5mg kg 5mg kg或每天200万U 400万U 100万U相当于多黏菌素E甲磺酸盐80mg 分2 4次静滴异质性耐药 常需联合应用其他抗菌药物肾毒性及神经系统不良反应 剂量选择根据肌酐清除率调整临床应用经验少 抗铜绿假单胞菌的联合治疗 联合治疗存在不同程度的协同作用抗假单胞菌 内酰胺类 氨基糖苷类 抗假单胞菌 内酰胺类 抗假单胞菌喹诺酮类 抗假单胞菌喹诺酮类 氨基糖苷类 双 内酰胺类如哌拉西林 他唑巴坦 氨曲南对碳青霉烯类耐药尤其是PDRPA肺部感染推荐上述联合的基础上再加上多黏菌素的治疗 抗铜绿假单胞菌的治疗疗程 对PA感染的诊断不确定或者临床症状在3天内稳定 推荐8天疗程 如PA为MDR或PDR 或重症HAP则推荐10 14天疗程 鲍曼不动杆菌 专性需氧的非发酵糖革兰阴性球杆菌条件致病菌 广泛分布于医院环境 易定植具有强大的获得耐药性和克隆传播能力多重耐药 广泛耐药 全耐药的鲍曼不动杆菌已程世界性流行 是目前我国最重要的 超级细菌 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则 根据药敏试验结果选用抗菌药物 对多数抗菌药物耐药率达50 或以上 经验选用困难联合用药 特别对于XDRAB或PDRAB较大剂量疗程较长根据不同感染部位选择组织浓度高的药物 并根据PK PD制定合适的给药方案肝肾功能异常者 老年人的抗菌药物剂量应适当调整混合感染比例高 常需结合临床覆盖其他感染菌给予支持治疗和良好的护理 治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物 1舒巴坦及含舒巴坦的 内酰胺类抗生素的复合制剂良好的抗菌活性头孢哌酮 舒巴坦 常用剂量3 0gq8h或q6hivgtt 严重感染者可根据药敏结果与米诺环素 阿米卡星等联合用药氨苄西林 舒巴坦 3 0gq6hivgtt严重感染者联合用药舒巴坦 与其他类别药物联合用于治疗XDRAB PDRAB 治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物 2碳青霉烯类抗生素亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南亚胺培南 美罗培南的常用剂量1 0gq8h或q6hivgtt 中枢神经系统感染时 美罗培南可增至2 0gq8h对于一些敏感性下降的菌株 MIC4 16mg L 通过增加给药次数 加大给药剂量 延长碳青霉烯类抗生素的静滴时间 可使血药浓度高于MIC的时间延长 部分感染病例有效 治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物 3多粘菌素类抗生素多黏菌素E 可用于XDRAB PDRAB感染治疗剂量每天2 5 5mg kg或200 400万U 分2 4次静脉滴注肾毒性及神经系统不良反应发生率高异质性耐药 治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物 4替加环素甘氨酰环素类抗菌药物的第一个品种 对MDRAB XDRAB有一定抗菌活性 耐药增加 常需根据药敏结果选用组织分布广泛 血药浓度 脑脊液浓度低 需与其他抗菌药物联合应用首剂100mg 之后50mgq12hivgtt主要不良反应为胃肠道反应 治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物 5四环素类抗菌药物美国FDA批准米诺环素针剂100mgq12hivgtt 临床资料不多国内无米诺环素针剂 可口服米诺环素片剂或多西环素针剂100mgq12h与其他抗菌药物联合治疗6氨基糖苷类抗生素与其他抗菌药物联合治疗阿米卡星或异帕米卡星0 6gqdivgtt 严重感染且肾功能正常者可加量至0 8gqd监测肾功能及尿常规 最好监测血药浓度 治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物 其他喹诺酮类如环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星第三及第四代头孢菌素如头孢他啶 头孢吡肟其他 内酰胺酶抑制剂的复合制剂如哌拉西林 他唑巴坦 特治星 但耐药率高达64 1 68 3 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择 非多重耐药鲍曼不动杆菌感染 根据药敏结果选用 内酰胺类抗生素MDRAB感染 根据药敏选用头孢哌酮 舒巴坦 氨苄西林 舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素 可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择 XDRAB感染 常采用两药联合甚至三药联合方案两药联合 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础 联合米诺环素 或多西环素 多黏菌素E 氨基糖苷类 碳青霉烯类等的一种 以多黏菌素E为基础 联合舒巴坦 碳青霉烯类中的一种 以替加环素为基础 联合舒巴坦 碳青霉烯类 多黏菌素E 喹诺酮 氨基糖苷类的一种三药联合 舒巴坦 多西环素 碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 利福平 多黏菌素或妥布霉素等 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择 PDRAB感染 需通过联合药敏试验筛选有效地抗菌药物联合治疗方案 多黏菌素联合 内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案 也可结合抗菌药物PK PD参数要求 尝试通过增加给药剂量 增加给药次数 延长给药时间等方法设计给药方案 鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗程 缺乏明确规范应重点参考临床病情的改善 而非细菌学的清除 有学者推荐疗程不小于2周 嗜麦芽窄食单胞菌 革兰阴性条件致病菌致病力弱 感染常出现在免疫力低下 病情危重的患者对多种抗菌药物固有耐药易患因素 慢性呼吸道疾病 免疫功能低下 重度营养不良 低白蛋白血症