奥美沙坦：最强ARB

奥美沙坦 超级ARB SuzanneOparil MDProfessorofMedicine andPhysiology BiophysicsDirector VascularBiologyandHypertensionProgramUniversityofAlabamaatBirminghamBirmingham Alabama USAPastPresident AmericanHeartAssociationPastPresident AmericanSocietyofHypertension 让生活更美好 奥美沙坦 最强的ARB SchwochoLRetal JClinPharmacol 2001 41 515 527 奥美沙坦酯转化为奥美沙坦 ARB药代动力学参数 如何测量对升压作用的抑制 测量健康 血压正常成人的基线血压通过静注升压物质 AngI Ang 或去甲肾上腺素 滴定至目标血压水平例如 升高血压30mmHg开始研究药物 并反复注入相同剂量的升压药物测定药物 如ARB 的作用 在特定时间范围对AngI Ang 升压作用的改变如1 2 4 8 12 和24 h时间点 阻断Ang 的升压作用 服药后24h对升压作用的抑制 Valsartan Losartan 奥美沙坦 Candesartan Exp3174 N N N N H N N C l N O N N N N H N N N N H N N M e N N N N H N N O M e O H COOH ARB的化学结构 MiuraS etal CurrHypertensRev 2005inpress Imidazole Biphenyl Tetrazole Hydroxyl a carboxyl N N N N H N N C l CHOH 2 AT1受体与AngII或ARB的作用模式图 Me N N N N N NH COOH OH Imidazolegroup Biphenylgroup Tetrazolgroup 结合力高 奥美沙坦 反向激动 最强的降压作用 中性拮抗剂 激动剂 反向激动剂 Ligand LogA RWT R WT R WT 基础的结构活性 什么是反向激动剂 失活状态 部分激活状态 完全激活状态 MiuraS etal CurrHypertensRev 2005inpress 为何奥美沙坦具有最强的降压作用 研究证实AT1受体具有基础的结构活性 因而处于部分激活状态奥美沙坦具有双链区域可与AT1受体紧密结合双链区域对反向激动作用非常重要奥美沙坦同时阻断AngII依赖或非依赖的信号通路 并且阻断作用强于其他ARB 让生活更美好 降压药中的 超级英雄 奥美沙坦 超级ARB 强效降压Oparil2001 ARBs比较Fabia2007 ABPM荟萃Lesley2008 奥美沙坦vs 其他降压药奥美沙坦 新世纪的新一代ARB 奥美沙坦在临床中体现的优越性 ComparativeEfficacyofOlmesartan Losartan Valsartan andIrbesartanintheControlofEssentialHypertension OparilS etal JClinHypertens 2001 3 283 291 318 多中心随机双盲设计比较奥美沙坦 20mg 氯沙坦 50mg 缬沙坦 80mg 和厄贝沙坦 150mg 每日一次治疗的降压作用 SuzanneOparil MD DavidWilliams MD StevenG Chrysant MD PhD ThomasC Marbury MD JoelNeutel MD5 研究设计 OparilS etal JClinHypertens 2001 3 283 291 318 安慰剂 Week8 Week4 氯沙坦50mg 厄贝沙坦150mg 奥美沙坦20mg 缬沙坦80mg estimate 入选标准 坐位DBP 100 115mmHgABPM 日间DBP90 120mmHg 纳入588例患者 主要有效性指标 活性治疗期第8周随访时坐位DBP相对于基线的变化 次要有效性指标 第2周和第4周随访时坐位DBP相对于基线的变化第2周 第4周和第8周随访时坐位SBP相对于基线的变化第8周随访时24小时动态DBP和SBP相对于基线的变化 Baselinemeanbloodpressure 155 157 104mmHgSeDBP 坐位舒张压SeSBP 坐位收缩压 OLM 奥美沙坦LOS 氯沙坦VAL 缬沙坦IRB 厄贝沙坦 治疗8周后坐位DBP SBP自基线的平均变化 P 0 0002 P 0 0001 P 0 0412 Mean inBP mmHg SeDBP OLM20mg d n 145 LOS50mg d n 146 VAL80mg d n 142 IRB150mg d n 145 Mean inBP mmHg OparilS etal JClinHypertens 2001 3 283 291 318 SeSBP OLM20mg d n 145 LOS50mg d n 146 VAL80mg d n 142 IRB150mg d n 145 P 0 05vs Olmesartan OLM20mg Mean inBP mmHg LOS50mg VAL80mg IRB150mg SeDBP OLM20mg LOS50mg VAL80mg IRB150mg SeSBP 0 2 4 6 8 10 12 14 10 7 9 0 7 6 9 0 0 2 4 6 8 10 12 14 13 0 9 2 8 9 10 8 OparilS etal JClinHypertens 2001 3 283 291 318 治疗2周时坐位DBP SBP自基线的平均变化 OLM 奥美沙坦LOS 氯沙坦VAL 缬沙坦IRB 厄贝沙坦 治疗8周后血压达标 140 90mmHg 患者比例 OparilS etal AJH2005 18 287 294 OLM VAL IRB 14 5 25 9 P 0 001vs 奥美沙坦 0 5 10 15 20 25 30 35 40 32 4 16 1 LOS P 0 002vs 奥美沙坦 140 90mmHg 20mg n 147 50mg n 150 80mg n 145 150mg n 146 Oparil2005 patients 总结 OparilS etal JClinHypertens 2001 3 283 291 318 OparilS etal AJH2005 18 287 294 AntihypertensiveactivityofangiotensinIIAT1receptorantagonists asystematicreviewofstudieswith24hambulatorybloodpressuremonitoring 荟萃分析系统回顾分析血管紧张素AT1受体拮抗剂的抗高血压作用 MariaJoseFabia NoeliaAbdilla RosaOltra ConradoFernandezandJosepRedon 研究设计 坎地沙坦8 16mg day依普罗沙坦600 900mg day厄贝沙坦150 300mg day氯沙坦50 100mg day奥美沙坦20 40mg day替米沙坦40 80mg day缬沙坦80 160mg day Fabiaetal JHypertension2007 25 1327 1336 血管紧张素受体拮抗剂药物和剂量 其他降压药物及剂量 氨氯地平5 10mg day依那普利20 40mg day利尿剂25 50mg day 最终研究分组纳入36个发表文献 47个患者队列接受ARB单药治疗10个患者队列接受安慰剂11个患者队列接受氨氯地平治疗8个患者队列接受依那普利治疗 研究终点 研究设计 24小时日间 夜间以及最后4个小时血压的变化 OLM 奥美沙坦LOS 氯沙坦VAL 缬沙坦IRB 厄贝沙坦CAN 坎地沙坦TEL 替米沙坦PLA 安慰剂 24h动态血压的降幅 Fabiaetal JHypertension2007 25 1327 1336 Statisticalsignificanceamongthedrugs P 0 03 isobserved butisnotrelatedtodosage P 0 79 0 2 4 6 8 10 12 14 VAL n 2008 IRB n 625 CAN n 572 TEL n 2473 EPR n 122 OLM n 636 LOS n 611 PLA n 601 0 2 4 6 8 10 SBPreduction mmHg Statisticalsignificanceamongthedrugs P 0 02 isobserved butisnotrelatedtodosage P 0 11 DBPreduction mmHg Fabiaetal JHypertension2007 25 1327 1336 P 0 04 P 0 02 0 2 4 18 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 VAL IRB CAN TEL EPR OLM PLA OLM OlmesartanLOS LosartanVAL ValsartanIRB IrbesartanCAN CandesartanTEL TelmisartanPLA Placebo SBPreduction mmHg DBPreduction mmHg 最后四小时动态血压降幅 结论 奥美沙坦降压强效 作用持久 起效及时 与其他ARB相比 奥美沙坦更有效降低24h动态血压 与其他ARB相比 奥美沙坦更有效控制血压晨峰 降低心血管事件 GilesTDetal JClinHypertens2007 9 187 195 OparilSetal AmJHypertens2005 18 287 294 OlmesartanLosartanValsartanIrbesartanCandesartan Oparil20052 Smith20053 Brunner20064 ThetargetBPgoalrate P 0 001vs Olm P 0 05vs Olm P 0 01vs Olm P 0 002vs Olm Giles20071 39 7 19 8 29 0 32 4 16 1 14 5 25 9 20 6 9 0 9 2 14 2 25 6 14 9 140 90mmHg 140 90mmHg 130 80mmHg ABPM目标 125 80mmHg ABPM目标 SmithHGetal AmJCardiovascDrugs2005 5 1 41 50 BrunnerHRetal ClinDrugInvest2006 26 4 185 193 数项头对头研究中血压达标率 140 90或130 80mmHg 对比 ARBs降压目标值 SuzanneOparil etal ClinTher 2010Jul 32 7 1252 69 TRINITY三联vs两联 12周时 3联治疗坐位DBP平均降幅的LS显著高于2联治疗 治疗12周后坐位DBP和SBP自基线的平均变化的LS OLM olmesartanmedoxomil AML amlodipinebesylate HCTZ hydrochlorothiazide P 0 001vsbaseline P 0 001vseachdualcombinationtreatment 18 0 16 9 15 1 21 8 30 0 29 7 27 5 37 1 SuzanneOparil etal ClinTher 2010Jul 32 7 1252 69 让生活更美好 降压药中的 超级英雄 奥美沙坦 超级ARB 强效降压奥美沙坦 新世纪的新一代ARB符合强效降压的需求引发ARB深层机制的探索美国降压药中处方量第一 奥美沙坦 ARB有充分的靶器官保护证据 HF CVD MI CKD ELITEII Val HeFT CHARM OPTIMAAL VALIANT LIFE SCOPE VALUE ONTARGET TRANSCEND IDNT RENAAL IRMA2 MARVAL ROADMAP ORIENT AS OLIVUS MORE VIOS MORETheMulticentreOlmesartanatherosclerosisRegressionEvaluationStudyEUTOPIAEuropeanTrialonOlmesartanandPravastatininInflammationandAtherosclerosisVIOSVascularImprovementwithOlmesartanStudyORIENTOlmesartanMedoxomilReducingIncidenceofEnd StageRenalDiseaseinDiabeticNephropathyTrialROADMAPRandomizedOlmesartanMedoxomilAndDiabeticMicroalbuminuriaPreventionStudy 全球性的研究 MORE研究 既往研究模型中 ARB被证实具有独立于降压之外的抗动脉粥样硬化作用 StumpeKO etal TherapeuticAdvancesCVD 2007 1 97 106 两年后PV变化与基线PV的相关性 ITT人群 PearsonCorrelationCoefficient Linearregression Stumpeetal TherAdvCardiovascDis2007 1 2 97 106 EUropeanTrialonOlmesartanandPravastatininInflammationandAtherosclerosis EUTOPIA研究设计 奥美沙坦或安慰剂治疗6周 两组均增加普伐他汀治疗6周两组均价用氢氯噻嗪 12 5 25mg 以实现血压达标治疗6周及12周时测定hsCRP 高敏肿瘤坏死因子 hsTNF IL 6 单核细胞趋化蛋白1 MCP 1 ICAM 1和血清脂质 Fliseretal Circulation 2004 110 1103 1107 血清hsCRP的变化 Fliseretal fortheEUTOPIAInvestigators Circ 2004 110 1103 1107 changeofserumhsCRP 15 1 21 1 Week6 奥美沙坦 安慰剂 Week12 p 0 05vs 基线 p 0 02vs 基线 研究开始6周后在安慰剂组和奥美沙坦组均加入普伐他汀20mg每日 奥美沙坦 安慰剂 血清hsTNF alpha的变化 Fliseretal fortheEUTOPIAInvestigators Circ 2004 110 1103 1107 p 0 05vs 基线 p 0 01vs 基线 p 0 05vs 安慰剂 研究开始6周后在安慰剂组和奥美沙坦组均加入普伐他汀20mg每日 奥美沙坦 安慰剂 奥美沙坦 安慰剂 EUTOPIA总结 奥美沙坦阻断受体 早在治疗后6周就可以显著降低原发性高血压患者血管微炎症加用普伐他汀并未增强对炎症因子的作用ARB的抗炎作用 可能是其带来血压降低外心血管获益的原因 Fliseretal Circulation 2004 110 1103 1107 THEVIOSSTUDYVascularImprovementwithOlmesartanMedoxomilStudy RDSmith HYokoyama DBAverill ELSchiffrin CMFerrario JASH2008 2 3 165 172 研究目的 一项探索性研究在血压降至接近生理水平时 比较奥美沙坦及阿替洛尔抑制RAAS引起的阻力小血管变化评估药物下述方面的作用采用无创性血流动力学设备检测血管功能循环炎症因子判定血管形态 功能变化和炎性因子变化是否存在相关性 RDSmith HYokoyama DBAverill ELSchiffrin CMFerrario JASH2008 2 3 165 172 研究设计 活检 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 阿替洛尔 奥美沙坦 Weeks mmHg 血压控制情况 SBP DBP 臀部皮下组织活检 外周阻力性动脉 150 350 m Dissection 等容测量 等压测量 皮下脂肪 人类阻力动脉的研究方法 AdaptedfromSchiffrin 活检研究300 m微动脉 阿替洛尔 奥美沙坦 壁腔比值 P 0 01 SmithRDetal JASH2008 2 3 165 172 P 0 05vs 对照组 11 0 16 0 15 5 14 9 11 1 奥美沙坦逆转血管增生 阿替洛尔无此作用 个体患者壁腔比变化 0 10 20 30 Before 1 year 阿替洛尔 Wall to lumenratio 0 10 20 30 Before 1 year 壁腔比 奥美沙坦 治疗对增大指数的疗效 AG PP ValuesareMeans SD SmithRDetal JASH2008 2 3 165 172 31 0 32 0 32 0 24 0 治疗对炎性细胞因子的影响 结论 在血压控制接近生理水平时 奥美沙坦抑制RAAS可改善小阻力血管重构至接近正常 用阿替洛尔抑制肾上腺素系统几乎无此作用 滤过压 肾小球及小管细胞增生 蛋白尿 成纤维细胞和巨噬细胞增殖 TGF 胶原蛋白 及细胞外基质蛋白 慢性 不可逆性的肾损害 TGF transforminggrowthfactorbeta AdaptedfromWeirMR DzauVJ AmJHypertens 1999 12 205S 213S AngII与肾脏 ORIENT 香港和日本进行的双盲 安慰剂对照研究亚洲2型糖尿病患者 肾病和新发蛋白尿 N 577 研究问题 在基础治疗 包括ACEI 中加用奥美沙坦 是否可以延缓糖尿病肾病进展并预防CVD事件 研究设计 6w Priorantihyperte