吉非替尼在临床应用中不良反应与其处理

吉非替尼在临床应用中的不良反应及其处理 审批编号410 147 022 有效期2016年7月28日 目录 EGFR TKIs用于NSCLC的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 目录 EGFR TKIs用于NSCLC的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 Afatinibisaninvestigationalcompoundandisnotyetapproved Itssafetyandefficacyhavenotyetbeenfullyestablished IncreasedALT MitsudomiT etal LancetOncol2010 11 121 8 MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 2380 8 RosellR etal LancetOncol2012 13 239 46 ZhouC etal LancetOncol2011 12 735 42 HoriikeA etal ESMO2012 Abstract1260P YamamotoN etal OralpresentationPLS 6 10thAnnualMeetingofJapaneseSocietyofMedicalOncology 2012 EGFR TKI一线用于EGFR NSCLC患者的安全性数据 皮疹 甲沟炎 腹泻 肝功能异常 间质性肺病 目录 EGFR TKIs用于NSCLC的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应 AE 该事件可与本品的其它干燥反应 主要为皮肤干燥反应 伴随发生 在ISEL INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1 5 36例患者 36个患者中的14例被排除在报告的发生率之外 因为 这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应 或者其过敏反应是由于其他药物引起 包括肝衰竭的个例报告 其中某些是致死性病例 这些数据来自III期临床试验ISEL INTEREST和IPASS的汇总数据集 2462例吉非替尼治疗的患者 各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列 十分常见 10 常见 1 且0 1 且0 01 且 0 1 十分罕见 0 01 易瑞沙说明书 CN52 086A 3940 修改日期2015 2 13 易瑞沙说明书 CN52 086A 3940 修改日期2015 2 13 目录 EGFR TKIs用于NSCLC的安全性数据吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应 皮疹 皮肤干燥及瘙痒甲沟炎腹泻恶心呕吐肝功能异常间质性肺病 皮肤相关不良反应 痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的不良反应 主要分布于头面 颈部 后背和前胸部 发生率为41 4 79 7 样本量范围31 66例 多在用药后1周内出现 程度比较轻 为 级 病人都能耐受 无须停药 可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏 阿司咪唑 息斯敏 氯雷他定 开瑞坦 等加维生素D处理 吴洪斌 药物不良反应杂志2006 8 1 28 30 吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时 可通过短期暂停治疗 最多14天 解决 随后恢复每天250mg的剂量 易瑞沙说明书 CN52 086A 3940 修改日期2015 2 13 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 EGFR TKI临床研究中治疗相关皮疹的发生率 V Hirsh CurrentOncology 2011 18 3 126 138 王洁等 EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则 皮肤不良反应的分级 EGFRI相关皮肤损害 丘疹脓疱型病变 皮肤干燥 瘙痒和脱屑 在NCI CTCAE 3 0版 基础上进行简化 级 范围较局限 几乎无主观症状 对日常生活无影响 无继发感染征象 级 范围较广泛 主观症状轻 对日常生活有轻微影响 无继发感染征象 级 范围广泛 主观症状严重 对日常生活影响较大 有继发感染的可能指甲 甲周改变 按照NCI CTCAE 3 0版 确定 级 指甲脱色 褶皱 点蚀 级 指甲部分或完全脱落 甲床疼痛 级 上述症状影响日常生活 有继发感染 甲沟炎 王洁等 EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 皮肤不良反应的处理 一 皮疹 皮肤干燥及瘙痒的处理方法 王洁等 EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 皮肤不良反应的处理 二 甲沟炎的处理方法 对指甲脱色和褶皱等改变 可不做特殊处理 一旦出现甲沟炎 则可应用金银花水泡足或手 莫匹罗星 百多邦 环丙沙星 达维邦 或夫西地酸 立思汀 外涂 若症状无缓解 给予米诺环素或头孢呋辛口服 严重者可外科拔甲治疗 王洁等 EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 关于EGFRI减量或停药的专家建议 减量或停药须作为 度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择 厄洛替尼可减至100mgQd 吉非替尼250mgQod 只有皮肤反应持续2 4周无法清除才中断治疗 停药期间 对皮疹的治疗不能停止 因为皮疹可能持续很长时间 部分患者仅需暂时停药 待皮疹改善后即可继续用药 王洁等 EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 皮疹是EGFR TKIs的疗效预测因子吗 BR 21研究治疗引起的皮疹是生存获益的信号 Wacker B etal ClinCancerRes2007 13 3913 21 生存率 1 00 750 500 250 061218243036 生存期 月 7 1个月 11 1个月 0度 n 86 中位 3 3个月1度 n 135 中位 7 1个月2 度 n 223 中位 11 1个月 间接比较 TKI的皮疹与疗效没有明确的相关性 ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 1537 ShepherdFA etal NEJM2005 353 123 132 发生率 EGFR敏感突变才是EGFR TKI的疗效预测因子 腹泻是吉非替尼常见的不良反应 但程度轻微 多为 级 病人能耐受 无须停药 个别程度达 级的腹泻患者 也可采取对症治疗的方法予以解决 只须短期停药 不必长期停药 常规处理方法 进低纤维 高蛋白食物和补充足够液体 避免进对胃肠道有刺激性食物 多休息 用止泻药物 严重者用洛哌丁胺 易蒙停 需要时静脉补充液体和电解质 吴洪斌 药物不良反应杂志2006 8 1 28 30 吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时 可通过短期暂停治疗 最多14天 解决 随后恢复每天250mg的剂量 易瑞沙说明书 CN52 086A 3940 修改日期2015 2 13 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 腹泻不良反应的分级 按照NCI CTCAE 4 0版 确定 级 与基线相比 大便次数增加每天 4次 级 与基线相比 大便次数增加每天4 6 静脉补液 24小时 级 与基线相比 大便次数增加每天 7次 大便失禁 需要住院治疗 影响个人日常生活活动 级 危机生命 需要紧急治疗 级 死亡腹泻的定义 频繁的 水样的排便 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 恶心呕吐恶心呕吐的发生率为7 36 2 吉非替尼引起的恶心呕吐程度轻微 一般不需作任何处理 或用饮食调节的方法加以处理 如进清淡饮食 避免油腻食物 多进偏酸饮食 果汁 麦片粥等 吴洪斌 药物不良反应杂志2006 8 1 28 30 EGFR TKI临床研究中治疗相关腹泻的发生率 V Hirsh CurrentOncology 2011 18 3 126 138 肝功能异常药物性肝损伤 druginducedliverinjury DILI 是指在药物使用过程中 因药物本身或 及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤 也称药物性肝病 临床上表现为各种急慢性肝病 临床分型以肝细胞型多见 胆汁淤积型次之 混合型较少 大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞的损伤 受损伤的肝细胞漏出转氨酶 AT 使血清转氨酶明显升高 而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现 EGFR TKI所致肝毒性 主要表现为丙氨酸转氨酶 ALT 天门冬氨酸转氨酶 AST 及总胆红素 TB 的异常升高 田宏 EGFR TKI致肝损伤的研究进展2015 12 4 152 156 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 总胆红素38 30 49 80 7高胆红素血症9 8NR38 3NR 50 942 4 38 234 9 迄今为止唯一的吉非替尼和厄洛替尼头对头对比的III期临床研究WJOG5108L显示 前者的AST和ALT升高显著高于后者 但高胆红素前者低于后者 EGFR TKI临床研究中治疗相关的肝损伤发生率 田宏 EGFR TKI致肝损伤的研究进展2015 12 4 152 156 KatakamiN etal Poster8041 2014ASCO 吉非替尼导致的肝毒性一般发生在应用吉非替尼后7d 6个月的时间 停药或减量后1 6周内肝酶会逐渐恢复正常 吉非替尼 肝转氨酶轻中度升高患者应慎用 如果肝转氨酶升高加重 应考虑停药 由于TKI主要通过CYP3A4酶代谢 因此当EGFR TKIs与CYP3A4酶抑制剂或诱导剂联合应用时需注意剂量的调整 CYP3A4酶抑制剂 如酮康唑 伊曲康唑 红霉素 维拉帕米等 联用可能减少EGFR TKI的代谢 导致EGFR TKI血药浓度的增加 此时需减少EGFR TKI的剂量以防止发生严重不良反应 而与CYP3A4酶诱导剂联用 如地塞米松 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 利福平 异烟肼等 可能增加EGFR TKI的代谢 导致EGFR TKI血药浓度降低 此时可适当增加EGFR TKI的剂量 EGFR TKI所致肝损伤的预防和治疗 田宏 EGFR TKI致肝损伤的研究进展2015 12 4 152 156 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 厄洛替尼 应同样慎用于肝脏功能损伤的患者 总胆红素 3xULN的患者应慎用 治疗前肝功能检查异常者 若肝功能出现严重变化 例如总胆红素翻倍和 或转氨酶升高三倍 则应中断或停止使用 肝功能异常持续加重时 应在达到重度异常前就考虑中断和 或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率 治疗前肝功能检查正常者 如果总胆红素 3xULN和 或转氨酶 5xULN 则应中断或停止使用 对氨基埃克替尼 转氨酶轻度升高 ALT及AST低于100IU L 的患者可继续服用但应密切监测 对氨基转移酶升高比较明显 ALT及AST高于100IU L以上 的患者 可暂停并密切监测氨基转移酶 当氨基转移酶恢复 ALT及AST均低于100IU L 或正常 后可恢复治疗 EGFR TKI所致肝损伤的预防和治疗 田宏 EGFR TKI致肝损伤的研究进展2015 12 4 152 156 对于大多数DILI 目前无可用的特异性治疗药物 迅速停止给药通常是唯一可能有效的治疗 病情严重者 可使用糖皮质激素 待病情减轻后逐渐减量 有合并症患者应根据患者临床情况处理 必要时应及时请专科医师协助诊治 一般治疗包括休息 高热量和高蛋白饮食等 TKI的再暴露 有报道称厄洛替尼或吉非替尼引起的肝功能损害患者停药待肝功恢复后改吉非替尼或厄洛替尼治疗未再次出现肝损伤 目前EGFR TKI再暴露只是有个案报道 没有大样本的研究数据 因此在EGFR TKI导致肝损伤后换用TKI治疗时需十分谨慎 EGFR TKI所致肝损伤的预防和治疗 田宏 EGFR TKI致肝损伤的研究进展2015 12 4 152 156 备注 当处理意见与说明书有违背的地方 请以说明书为准 并咨询相关处方医生 以下皆同 间质性肺病 ILD 在一项比较本品与卡铂 紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者 1217例 的III期开放临床试验中 IPASS ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2 6 卡铂 紫杉醇治疗组为1 4 在该项临床研究的中国患者中 吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件 为0 5