口服缓控释制剂应用

口服缓控释制剂的应用 药剂科张超 2015 9 16 缓控释制剂的定义及优缺点 口服缓控释制剂的类型和特点 应用中存在的问题及药学监护 基本定义 缓释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂 一般为一级释药过程 控释制剂指药物在预定时间内 以预定速度恒定释放 使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 广义 控释制剂包括控制释药速度 方向和时间 靶向制剂 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴 狭义 在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 基本定义 药典定义 缓释制剂系指口服后在规定释放介质中 按要求缓慢地非恒速释放药物 其与相应的普通制剂比较 给药频率比普通制剂至少减少一半 或给药频率比普通制剂有所减少 且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂 控释制剂系指口服后在规定释放介质中 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物 其与相应的普通制剂比较 给药频率比普通制剂至少减少一半 或给药频率比普通制剂有所减少 且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂 延长给药间隔 减少服药频率 提高服药顺应性 血浓平稳 避免峰谷现象 降低毒副作用 降低胃肠道刺激 提高生物利用度 减少给药总剂量 缓控释制剂的优点 剂量调节的灵活性降低 如遇到特殊情况 不能立即停止治疗 基于健康人群的平均动力学参数设计的 当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时 不能灵活调整给药方案 处方成本较高 制造过程复杂 大生产易出现质量问题 特别是膜控型 缓控释制剂的缺点 患者常见问题 Q1药片 胶囊 能掰开 打开 服用吗 Q2药片能嚼碎服用吗 Q3大便里有完整的药片 是没起作用吗 口服缓控释制剂的常见类型 骨架型亲水凝胶骨架片溶蚀型骨架片不溶型骨架片膜控型微孔膜包衣片肠溶制剂渗透泵型控释片小丸型包衣片胶囊 目前口服缓控释制剂的主要类型之一 约占上市骨架片品种的60 70 水溶性骨架材料遇水后膨胀形成凝胶屏障而控制药物释放 最后骨架材料全部溶解 药物全部释放 因此生物利用度较高 亲水凝胶型骨架片 骨架型缓控释制剂 盐酸曲马多缓释片 奇曼丁 格列奇特缓释片 达美康 非洛地平缓释片 波依定 吲达帕胺缓释片 纳催离 溶蚀型骨架片 其主要骨架材料为不溶于水但在体液中可逐渐溶蚀的蜡质材料 通过孔道扩散与骨架蚀解控制药物释放 骨架型缓控释制剂 硫酸吗啡控释片 美施康定 其骨架材料为不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物等 胃肠液渗入骨架孔隙后 药物溶解并通过骨架中错综复杂的微小孔道缓慢向外扩散而释放 不溶性骨架片 单硝酸异山梨酯缓释片 依姆多 骨架型缓控释制剂 通常是用胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料 包衣液中加入少量致孔剂 甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分 用这样的包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片 琥珀酸美托洛尔缓释片 倍他乐克 膜控型缓控释制剂 微孔膜包衣片 肠溶制剂是指在规定的酸性条件下不 或几乎不 释放药物 而在要求的时间内 于pH6 8的条件下 大部分 或全部 释放药物的制剂 在胃中不崩解 在肠道中释放药物 适用于对胃酸或酶不稳定或希望在肠道特定部位发挥药理作用的药物 奥美拉唑肠溶片 洛赛克 蚓激酶肠溶片 恩经复 阿司匹林肠溶片 拜阿司匹林 膜控型缓控释制剂 肠溶制剂 这种制剂的体内释药不仅均匀恒定 而且不受胃肠道可变因素 如蠕动 pH 胃排空时间等 的影响 是迄今为止最为理想的口服控释制剂 利用渗透压原理制成的控释制剂 分为单室泵和双室泵两种类型 渗透泵型控释片 硝苯地平控释片 拜新同 格列吡嗪控释片 瑞易宁 渗透泵型控释片 小丸型 将均一的小丸或不同粒径 不同包衣厚度的小丸混合装入空胶囊制成胶囊剂 或者制成片剂 可将速释小丸和具有不同缓释速率的小丸组配起来 服用后既可使血药浓度迅速达到治疗水平 又能维持较长的作用时间 血药浓度曲线平稳 多个小丸广泛均匀地分布在胃肠道内 与胃肠道接触面积大 生物利用度高 胃肠道刺激小 骨架型小丸胶囊剂新康泰克缓释胶囊膜控型小丸胶囊剂文拉法辛缓释胶囊 怡诺思 膜控型小丸包衣片剂琥珀酸美特洛尔缓释片 倍他乐克 小丸体积小 其在胃肠道的转运不受食物输送节律的影响 直径小于2mm的小丸可通过闭合的幽门 因此其吸收一般不受胃排空的影响 释药行为重现性好 易于吞服 适合小儿及吞咽困难的患者服用 小丸型 多单元控释小丸系统 也称多单元微囊系统 每100mg的药片中含有大约1600 1800粒小丸 琥珀酸美托洛尔缓释片 倍他乐克缓释片 实际上是控释制剂 口服后以零级速率释放药物至少20h 因此血药浓度稳定峰谷波动微小 多单元小丸剂型 释药规律的重现性和一致性好 且药片可分割使用 增加了剂量的灵活性 药代动力学参数更稳定 表现为在胃肠道全程中都能稳定吸收 不受进食或pH等影响 药效学上 24h内阻滞对受体的总体效果比普通片更强更稳定 复释型 复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊 新康泰克 本品内容物中既含有速释小丸 也含有能在一定时间内发挥作用的缓释小丸 其有效浓度可维持12小时 对乙酰氨基酚缓释片 泰诺林 本品由速释层和缓释层两部分组成 口服后速释层中对乙酰氨基酚迅速溶出而被吸收 产生解热止痛作用 缓释层则缓慢释放对乙酰氨基酚 使作用持续8小时之久 单硝酸异山梨酯缓释胶囊 长效异乐定 本品中的小丸在服药后迅速释放30 其余70 以缓释方式释放 但不适用于急性心绞痛发作 盐酸羟考酮缓释片 奥施康定 可掰开或打开服用的有 琥珀酸美托洛尔缓释片 倍他乐克 单硝酸异山梨酯缓释片 依姆多 丙戊酸钠缓释片 德巴金 曲马多缓释片 奇曼丁 托特罗定缓释片 舍尼亭 卡左双多巴控释片 息宁 文拉法辛缓释胶囊 怡诺思 混合食物咽下单硝酸异山梨酯缓释胶囊 长效异乐定 鼻饲 本院常见缓控释制剂汇总 整吃整排的有 硝苯地平控释片 拜新同 格列吡嗪控释片 瑞易宁 多沙唑嗪缓释片 可多华 随大便排出单硝酸异山梨酯缓释片 依姆多 偶尔氯化钾缓释片 补达秀 白色物质盐酸羟考酮缓释片 奥施康定 可能丙戊酸钠缓释片 德巴金 有报道 微孔膜包衣片 不溶性骨架片的骨架及渗透泵片 本院常见缓控释制剂汇总 处方书写 用药频率与服法 剂型选择及剂型间的转换 剂量突释 饮食的影响 中毒救治 整吃整排 保存条件 口服缓控释制剂的应用及问题 一般的服药间隔为12h或24h 处方上应写成q12h或qd 而在实际的使用过程中有bid tid等错误用法 每天的服用时间要一致 比如倍他乐克缓释片每日早晨空腹服用 那么就需要以后每天都在早晨服用 提前可能会造成药物累计 加重不良反应 推后会导致药物最低有效浓度不能持续 影响治疗效果 处方书写 为维持有效血药浓度 避免不良反应 患者应注意不要漏服 以免血药浓度过低不能控制症状 如茶碱缓释片 2片 次 有效血药浓度维持12h 每天早晨服用一次 不能起到有效防治夜间哮喘发作的作用 正确的给药方法是1次2片 每12小时1次 也不要随意增加剂量 否则血药浓度太高 会增加毒性反应 用药次数过少 用药频率与服法 用药频率与服法 口服缓 控释制剂每片 粒 的剂量通常是普通制剂2 4倍 用药次数过多或增加给药剂量会使血药浓度过高而带来安全隐患 临床用药调查也表明 用药次数过多的差错率最高 占品种的60 以上 用药次数过多 用药频率与服法 服用方法错误 所有的口服缓 控制剂要求患者不要压碎或咀嚼 以免破坏剂型失去其缓释作用 可分剂量服用的缓 控释制剂通常外观有一分割痕 服用时也要保持半片的完整性 缓控释制剂主要适合慢性病 不适用于急性病或突发病 但在症状得到缓解后为了减少服药次数 可以转换成缓释片 同种药物普通片和缓控释制剂相互转换时 要计算好用量及用药次数 此种缓控释制剂与别类的普通制剂或缓控释制剂转换时 要注意这两类药物各自的半衰期 剂型选择及剂型间的转换 缓控释药物一般比常规剂量大2 4倍 因此若药物释放控制不合理 很容易造成血药浓度过高 加重药物不良反应甚至可能导致中毒 以下三种情况可导致剂量突释 一是服药方法不正确 如在咀嚼或碾碎后服用 二是制剂工艺不成熟 没有达到规定的释放速率标准 需要完善工艺 三是食物的影响 这种情况最常见但也容易被人忽略 剂量突释 1985年Hendeles等发现高脂餐引起茶碱缓释胶囊 Theo 24 剂量突释而使患者中毒 波依定宜空腹口服或食用少量清淡饮食 因高脂餐或碳水化合物饮食时 血药峰浓度 Cmax 会增加60 药时曲线下面积 AUC 未见改变 饮食的影响 一般情况下 渗透泵制剂基本不受食物影响 而骨架片所受影响最为复杂 由于我国大多数药品说明书不标明具体缓控释剂型 因此很难判断食物的影响 建议仔细阅读说明书 在规定时间 以规定体积的液体送服药物 进食状态下缓控释制剂的吸收之所以发生改变 可能与两个因素有关 一是进食使胃肠道pH上升 脂肪和水含量改变 从而使某些制剂的包衣材料或骨架材料的溶解度发生改变 二是胃排空速度受食物构成影响 饮食的影响 饮食的影响 肠溶片 Q1肠溶制剂都是空腹吃 Q2肠溶制剂都不能打开吃 组成小丸具有肠溶作用宜整片 或整粒 吞服 不可咀嚼 研磨或压碎后服用可使片剂于特定液体中分散为小丸后再服用 或将胶囊壳打开 使胶囊内的肠溶小丸分散于特定液体中服用 但不可咀嚼或研碎小丸 与普通剂型相比 缓控释制剂多吸收滞后 达峰时间延长 血药浓度维持时间也较长 因此 当因摄入过量缓释和控释制剂而中毒时 药物的毒性反应发作较迟 症状持续较久 1名32岁的男子因摄入50片碳酸锂缓释片而被送至急诊室 医生立即对他实施了洗胃和活性炭灌洗肠道 在服药5小时后 碳酸锂的血浆浓度为0 75mEq L 22小时时血药浓度为3 15mEq L 医生对其施行了血液透析 73小时时浓度为0 6mEq L