外周神经系统药物

组胺H1受体拮抗剂 肾上腺素受体激动剂 抗胆碱药 拟胆碱药 第五章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs 1 反射弧 2 神经系统 中枢神经 外周神经 中枢神经抑制药 镇静催眠药等 中枢兴奋药 咖啡因等 传入神经 局部麻醉药 传出神经 本章主要内容 神经系统药物概述 3 传出神经系统递质 去甲肾上腺素 NE 乙酰胆碱 ACh 递质 transmitter 当神经冲动到达神经末梢时 在突触部位从末梢释放出的化学传递物 递质传递神经的冲动和信号 与受体结合产生效应 4 传出神经 第一节拟胆碱药Cholinergicdrugs 5 6 拟胆碱药简介 乙酰胆碱的生物合成途径 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节和机制的不同 可分为 胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 7 乙酰胆碱受体 M受体位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体 对毒蕈碱 Muscarine 较为敏感 属于G蛋白偶联受体 N受体位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体 对烟碱 Nicotine 比较敏感 属于离子通道受体 毒蕈碱muscarine 烟碱nicotine 8 9 传出神经 NE N2 N1 M N1 乙酰胆碱受体 一 胆碱受体激动剂 临床使用的是M受体激动剂胆碱酯类乙酰胆碱的合成类似物生物碱类植物来源的生物碱及合成类似物拟胆碱药主要用于 手术后腹气胀 尿潴留 降低眼内压 治疗青光眼 缓解肌无力 治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆 部分具有吗啡样止痛作用 还可以用于镇吐 具有N样作用的还可缓解帕金森症 10 胆碱酯类M受体激动剂 11 为什么乙酰胆碱不能直接作为药用 ACh化学稳定性较差 在胃部极易被酸水解 在血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解 失去活性 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 无临床实用价值 乙酰胆碱 12 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 13 选择性作用于M受体 口服有效 且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响 不易被胆碱酯酶水解 作用较乙酰胆碱长 临床主要用于手术后腹气胀 尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 氯贝胆碱 14 生物碱类M受体激动剂 15 毛果芸香碱 叔胺类化合物 但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式 具有M胆碱受体激动作用 对汗腺 唾液腺的作用强大 造成瞳孔缩小 眼内压降低 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液 用于治疗原发性青光眼 16 选择性M受体亚型激动剂 西维美林Cevimeline M1 M3 2000年上市 治疗口腔干燥症占诺美林Xanomeline M1 治疗阿尔茨海默病 17 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱 会被乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase AChE 迅速催化水解 终结神经冲动的传递 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 从而延长并增强乙酰胆碱的作用 不与胆碱受体直接相互作用 属于间接拟胆碱药 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物 则主要用于抗老年性痴呆 18 ACh AChE可逆复合物 乙酰化胆碱酯酶 广义碱催化乙酰化酶的水解 游离酶 19 AChE催化ACh水解机制 20 AChE催化ACh水解机制 可逆性AChE抑制剂 生物碱类 毒扁豆碱季铵类 溴新斯的明 21 溴新斯的明的发现 22 溴新斯的明 溴化3 二甲氨基 甲酰氧基 N N N 三甲基苯铵可逆性胆碱酯酶抑制剂用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 大剂量时可引起恶心 呕吐 腹泻 流泪 流涎等 可用阿托品对抗 23 溴新斯的明结构特点 化学结构由三部分组成季铵碱阳离子芳环氨基甲酸酯阴离子部分可以是Br 或CH3SO3 24 溴新斯的明与AChE的相互作用过程 由于氮上孤对电子的参与 其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢 需要几分钟 而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒 25 溴新斯的明合成路线 26 第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs 27 一 M受体拮抗剂 可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体呈现抑制腺体 唾液腺 汗腺 胃液 分泌 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用 临床用于治疗消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 分类 天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂 28 颠茄生物碱类M受体拮抗剂 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 29 椅式构象 船式构象 托烷 莨菪烷 Tropane有两个手性碳原子C1和C5 但由于内消旋而无旋光性 托品 莨菪醇 有3个手性碳原子C1 C3和C5 由于内消旋也无旋光性 30 托品Tropine的立体化学 天然的阿托品为S 莨菪碱 碱性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋 故Atropine为外消旋体 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8 50倍 毒性更大 所以临床用更安全 也更易制备的外消旋体 31 阿托品Atropine 阿托品的药理作用和临床应用 具有外周及中枢M受体拮抗作用 但对M1和M2受体缺乏选择性 解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 抗心律失常 抗休克 临床用于治疗各种内脏绞痛 麻醉前给药 盗汗 心动过缓及多种感染中毒性休克 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳 还用于有机磷酸酯类中毒的解救 毒副作用 中枢兴奋性 32 阿托品的理化性质和鉴别反应 理化性质 阿托品碱性较强 水溶液能使酚酞显红色 碱性条件下易水解 药用硫酸盐 鉴别反应 Vitali反应 加入发烟硝酸加热 发生硝化反应 加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾 初显显深紫色 后转暗红色 最后颜色消失 阿托品与硫酸和重铬酸钾加热 水解成莨菪酸被氧化为苯甲醛 具有苦杏仁味 能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应 33 阿托品的半合成类似物 甲溴阿托品 后马托品 季铵盐不能进入中枢神经系统 分别用于消化系统和呼吸系统 短时作用药 用于眼科散瞳 34 异丙托溴铵 茄科生物碱类的中枢作用 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 氧桥的存在使中枢抑制作用增强 而羟基使分子极性增强 中枢作用减弱 35 合成M受体拮抗剂 药效基本结构 氨基乙醇酯酰基上的大基团 阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂结构通式 阿托品 36 D C B A A B C D 合成M受体拮抗剂的构效关系 R1和R2部分为较大基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合 阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 当R1和R2为碳环或杂环时 可产生强的拮抗活性 两个环不一样时活性更好 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环 但环状基团不能过大 如R1和R2为萘基时则无活性 格隆溴铵 37 R3可以是H OH CH2OH或CONH2 由于R3为OH或CH2OH时 可通过形成氢键使与受体结合增强 比R3为H时抗胆碱活性强 所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH 丙环定 38 苯海索 合成M受体拮抗剂的构效关系 X是酯键 COO 氨基醇酯类X是 O 氨基醚类将X去掉且R3为OH 氨基醇类将X去掉且R3为H R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺 氨基酰胺类 39 合成M受体拮抗剂的构效关系 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 R4 R5通常以甲基 乙基或异丙基等较小的烷基为好 N上取代基也可形成杂环 环取代基到氨基氮原子之间的距离 以n 2为最好 碳链长度一般在2 4个碳原子之间 再延长碳链则活性降低或消失 40 合成M受体拮抗剂的构效关系 溴丙胺太林 季铵化合物 不易透过血脑屏障 中枢副作用小 外周抗M胆碱作用较强 神经节阻断作用弱 特点是对胃肠道平滑肌有选择性 主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗 41 二 N受体拮抗剂 42 传出神经 NE N2 N1 M N1 根据受体亚型分类 N1 N2 神经节N1阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体 阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 现多被其他降压药取代 神经肌肉接头N2阻断剂与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松弛 临床用作麻醉辅助药 43 44 神经肌肉阻断剂 去极化型 去极化型 depolarizing 肌松药与N2受体结合并激动受体 使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化 阻断神经冲动的传递 导致骨骼肌松弛 不易被AChE破坏 作用类似过量ACh长时间作用于受体 不可给予抗胆碱酯酶药逆转 45 氯琥珀胆碱 十烃季铵 软药设计 非去极化型 nondepolarizing 肌松药和乙酰胆碱竞争 与N2受体结合 因无内在活性 不能激活受体 但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用 使骨骼肌松弛 因此又称为竞争性肌松药 可给予抗胆碱酯酶药逆转 终板膜处乙酰胆碱水平升高 可以使神经肌肉阻断作用逆转 使用中容易控制 比较安全 46 神经肌肉阻断剂 非去极化型 非去极化N2受体拮抗剂 四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺酸阿曲库铵设计原理 软药设计含有双季铵 氮原子 位有吸电子基 可发生非酶性Hofmann消除反应 含有双酯 易被酯酶催化水解 47 非去极化N2受体拮抗剂 甾类N受体拮抗剂泮库溴铵 48 第三节肾上腺素受体激动剂AdrenergicReceptorAgonists 49 传出神经系统递质 去甲肾上腺素 NE 乙酰胆碱 ACh 递质 transmitter 当神经冲动到达神经末梢时 在突触部位从末梢释放出的化学传递物 递质传递神经的冲动和信号 与受体结合产生效应 50 传出神经 肾上腺素的生物合成途径 由酪氨酸羟化酶将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴 再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺 之后在多巴胺 羟化酶作用下生成去甲肾上腺素 在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素 酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤 51 肾上腺素能受体简介 肾上腺素能神经在调节血压 心率 心力 胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用 肾上腺素能受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称 肾上腺素能效应都以 受体为中介 受体 1 1A 1B 1D 2 2A 2B 2C 受体 1 2 3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 52 53 直接作用药可直接与肾上腺素受体结合 兴奋受体而产生作用的药物 即肾上腺素受体激动剂 间接作用药不与肾上腺素受体结合 但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用 混合作用药兼有直接和间接作用的药物 54 苯乙胺衍生物 拟肾上腺素药物 代表性拟肾上腺素药物 R1R2R3R4R5 OH OH OH H CH3肾上腺素 OH OH OH H H去甲肾上腺素 OH OH OH H CH CH3 2异丙肾上腺素 OH OH H H H多巴胺 OH CH2OH OH H C CH3 3沙丁胺醇 H H OH CH3 CH3麻黄碱 55 肾上腺素epinephrine 分子中存在邻苯二酚结构 遇空气或其他弱氧化剂 日光 热及微量金属离子均能使其氧化生失活 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化 储藏时应避光且避免与空气接触 对 受体和 受体均具有激动作用 碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合 其立体结构对活性有显著影响 R构型是S构型的12倍 56 肾上腺素的临床应用 肾上腺素易被消化液分解 不宜口服 常成盐酸盐或酒石酸注射使用 肾上腺素可以兴奋 和 受体 用于过敏性休克 心脏骤停和支气管哮喘的急救 制止鼻黏膜和牙龈出血 57 去甲肾上腺素Norepinephrine 作用于 受体 对 受体作用很弱 强烈的收缩血管作用 临床上用于升高血压 静注治疗各种休克 兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱 58 多巴胺Dopamine 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体 作用于 受体和 受体 对心脏的 1受体有一定的选择性 用于慢性心功能不全和休克的急救 59 麻黄碱Ephedrine 从麻黄中分离提取得到 对 受体和 受体都有激动作用 极性降低 亲脂性增加 易透过血脑屏障进入中枢 具有较强的中枢兴奋作用 口服有效 治疗支气管哮喘 过敏性反应 鼻塞及低血压等 苯环上无酚羟基 碳上带有一个甲基 空间位阻增大 不易被代谢 稳定性增加 活性低于肾上腺素 但作用时间比肾上腺素大大延长 60 四个光学异构体中只有 1R 2S 麻黄碱有显著活性 为左旋体 1S 2S 伪麻黄碱有间接作用 中枢副作用小 可用于减轻鼻充血 缓解鼻塞等感冒症状 61 麻黄碱和伪麻黄碱 N 取代基对 受体的选择性有显著影响若无取代基主要是 受体样作用取代基逐渐增大 受体效应变强N 叔丁基增强 2受体选择性 N 异丙基只产生一般 受体激动剂的作用 临床应用 兴奋 1有强心作用 兴奋 2起平喘作用 62 三 选择性 受体激动剂 作用于 1 2 受体 扩张支气管 加快心率 临床上用于治疗支气管哮喘 但会产生心脏兴奋的副作用 63 异丙肾上腺素Isoproterenol 选择性 1受体激动剂 正性肌力药 强心药 用于心力衰竭 心源性休克等 作用时间短 口服无效 64 多巴酚丁胺Dobutamine 选择性 2受体激动剂 结构中的叔丁基对其作用的选择性至关重要 对心脏 1受体激动作用弱 口服有效 作用时间较长 临床上用于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛 65 沙丁胺醇Salbutamol 增大N取代侧链的药物 沙甲胺醇 沙美特罗长而低极性的侧链也使作用强而持久 为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物 沙甲胺醇 沙美特罗 66 其他同类药物 其他 2受体激动剂 吡布特罗 特布他林 克仑特罗 福莫特罗 67 肾上腺素受体激动剂的构效关系 68 第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1 receptorAntagonists 69 常见神经递质 组胺是体内重要的神经递质 参与很多复杂的生理过程 通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中 当受到外界刺激时 肥大细胞向细胞间液中释放组胺 肝素 蛋白水解酶 5 HT等 组胺与相应的受体作用而产生的生理反应引起变态反应或过敏性反应 71 组胺 H1受体存在于支气管 胃肠道平滑肌及其他多种组织 影响肠道 子宫 支气管等平滑肌收缩 毛细管壁舒张 血管壁渗透压增加 产生水肿和痒感 H2受体存在于胃及十二指肠细胞膜 促使胃酸增加 溃疡形成 H3受体存在于脑神经细胞及肥大细胞上 作用机制尚未完全确定 72 组胺受体 抗组胺药可阻断组胺释放 也可阻断组胺与受体结合 H1受体拮抗剂用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘 鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车 船等 H2受体拮抗剂用于胃溃疡的治疗 与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药 在消化系统药物中介绍 73 组胺受体拮抗剂 经典的抗组胺药物 第一代 脂溶性很高 通过血脑屏障进入中枢 产生中枢抑制的副作用 另外对H1受体的针对性不强 出现了抗其他神经递质的副作用 非镇静的H1受体拮抗剂 第二代 中枢抑制作用很小或没有 74 H1受体拮抗剂的分类 H1受体拮抗剂的发现和分类 75 1933年发现 可使肠鼠避免因吸入过量的组胺而引起的支气管痉挛 究其原因是由于对组胺受体具有拮抗作用所致 连接 芬苯扎胺美吡拉敏phenbenzaminemepyramine 曲吡那敏安他唑啉tripelennamineantazoline 76 乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构 式中Ar可为苯基 对位取代苯基或噻吩基 Ar 常为苯基或2 吡啶基 R及R 常为甲基 也可环合成杂环 抗组胺作用弱于其他结构类型 并具有中等程度的中枢镇静作用 还可引起胃肠道功能紊乱 局部外用可引起皮肤过敏 77 乙二胺类H1受体拮抗剂 氨基醚类H1受体拮抗剂 用Ar Ar CHO 代替乙二胺类的ArCH2 Ar N 部分就成为氨基醚类 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用 常见嗜睡 头晕 口干等不良反应 但胃肠道反应的发生率较低 部分药物在常用量时就可治疗失眠 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物 其S构型体的活性通常高于R构型体 78 苯海拉明茶苯海明 氯马斯汀司他斯汀 非镇静性抗组胺药 属于第二代抗组胺药物 79 氨基醚类H1受体拮抗剂 丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2 Ar N 被Ar Ar CH 置换 或将氨基醚类中的 O 去掉 就成为丙胺类抗组胺药 与乙二胺类 氨基醚类 三环类等传统抗组胺药相比 丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱 产生嗜睡现象较轻 80 氯苯那敏 扑尔敏 抗组胺作用较强 用量少 副作用小 适用于小儿 临床主要用于过敏性鼻炎 皮肤黏膜的过敏 荨麻疹 血管舒张性鼻炎 枯草热 接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病 因含有一个手性中心 存在一对光学异构体 其S 构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小 R 构型的左旋体的活性仅为消旋体的1 90 81 阿伐斯汀Acrivastine 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统 故无镇静作用 E型 反式 异构体的活性大大高于Z型 顺式 体 临床适用于过敏性鼻炎 花粉病 荨麻疹 皮肤划痕症等 82 三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结 即构成三环类H1受体拮抗剂 N变成sp2杂化的碳原子 S为生物电子等排体 CH CH 置换 即成为赛庚啶将赛庚啶进一步修饰 产生氯雷他定 赛庚啶 83 异丙嗪 美喹他嗪 氯雷他定Loratadine 为强效选择性H1受体拮抗剂 但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用 属于第二代非镇静性抗组胺药 与其他三环类抗组胺药的主要区别是 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构 此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低 84 在肝脏迅速而广泛地代谢 代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定 地氯雷他定 仍具有H1受体拮抗作用 结合后经肾消除 85 氯雷他定Loratadine 氯雷他定地氯雷他定 用Ar Ar CHN 代替乙二胺类的ArCH2 Ar N 并将两个氮原子组成一个哌嗪环 就构成了哌嗪类抗组胺药 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外 又各有特点 有的有平喘效果 有的具有抗晕动作用 还有的具有钙离子通道阻断作用 86 哌嗪类H1受体拮抗剂 美克洛嗪 87 桂利嗪 氟桂利嗪 杨森 西比灵 哌嗪类H1受体拮抗剂 西替利嗪Cetirizine 由于Cetirizine易离子化 不易透过血脑屏障 进入中枢神经系统的量极少 属于非镇静性抗组胺药 是第二代抗组胺药的代表药物之一 服药后 Cetirizine很快和很好地被吸收 作用时间长 绝大部分未起变化而经肾消除 未见心脏毒副作用 88 哌啶类H1受体拮抗剂 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性 是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想 前述的氯马斯汀 氨基醚类 阿伐斯汀 丙胺类 氯雷他定 三环类 和西替利嗪 哌嗪类 都属于非镇静性H1受体拮抗剂 阿伐斯汀和西替利嗪就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢 克服镇静作用的 氯马斯汀和氯雷他定则是对外周H1受体有较高的选择性 避免中枢副作用 其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂 89 咪唑斯汀 不具中枢镇静作用 优于其他第二代H1受体拮抗剂具有双重作用 组胺H1受体拮抗剂 有效抑制其他炎性介质的释放 不良反应极少 无显著的抗胆碱能样作用 对体重的影响极弱 特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 不经P450代谢 且其代谢物无抗组胺活性 90 组胺H1受体拮抗剂的构效关系 91 第五节局部麻醉药LocalAnesthetics 92 全身麻醉药和局部麻醉药 麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药 全身麻醉药作用于中枢神经系统 包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药 使其受到可逆性抑制 从而使意识 感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干 可逆性地阻断感觉神经冲动的传导 在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失 以便顺利地进行外科手术 93 局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的苯甲酸酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主 还包括氨基醚类 氨基酮类 氨基甲酸酯类 脒类等多种结构类型 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药物化学研究的经典例证 94 自古以来 秘鲁人通过咀嚼古柯树叶 圣草 来缓解疲劳和止痛 1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱 命名为可卡因 Cocaine 随后可卡因被作为添加剂在多种酒和饮料 Coca Cola 中使用 1884年作为局麻药应用 可卡因有兴奋中枢的副作用 易成瘾 已成为国际上主要的毒品之一 95 从古柯叶到可卡因 可卡因水解得到爱康宁 甲醇和苯甲酸 三者均不具备局部麻醉作用 去掉N上甲基仍然具有局部麻醉作用 96 1 可卡因的水解 97 2 爱康宁成酯 爱康宁与其它羧酸成酯 得到的化合物局部麻醉作用降低或消失 说明苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要地位 98 3 爱康宁的结构简化 去掉甲氧羰基得到托哌可卡因 仍具有活性 将爱康宁的四氢吡咯环打开 保留苯甲酸酯结构的 优卡因和 优卡因均具有活性 说明甲氧羰基 莨菪烷双环结构并不是必需的 从此人们认识到 可卡因中的苯甲酸酯是保持活性最重要的基团 从此开展对苯甲酸酯的研究 1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用 合成中间体硝基卡因无活性 显示苯环上吸电子基降低活性 99 4 从苯甲酸酯到苯佐卡因 继续探索发现氨基羟基苯甲酸酯具有较强的局部麻醉作用 发现奥索卡因 但其溶解度小 不能注射使用 制成盐酸盐又酸性太强 也不能应用 最终结合可卡因的醇胺结构 于1904年发现普鲁卡因 100 5 从苯佐卡因到普鲁卡因 101 可卡因结构简化小结 苯甲酸酯类 化学名 2 二乙氨基 乙基 4 氨基苯甲酸酯临床广泛应用 具有良好的局部麻醉作用 毒性低 无成瘾性 用于浸润麻醉 阻滞麻醉 腰麻等 易水解 作用时间较短 且水解产物对氨基苯甲酸可引起过敏反应 102 普鲁卡因Procaine 盐酸普鲁卡因的合成 103 苯环上以其他基团取代 因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢 作用增强 如氯普鲁卡因 氨基以烷氨基取代 局麻作用和毒性均增加 如丁卡因 侧链碳链改变 使麻醉作用时间延长 稳定性增加 以NH代替O得到普鲁卡因胺 几乎无局麻作用 以S代替酯键中的O 则脂溶性增大 显效快 如硫卡因 104 普鲁卡因的结构优化 普鲁卡因经生物电子等排得到 无局麻作用 为抗心律失常药 适用于阵发性心动过速 频发早搏 对室性早搏疗效较好 心房颤动和心房扑动 105 普鲁卡因胺 其他同类药物 106 研究芦竹碱时 合成了异构体异芦竹碱 发现其可使舌头产生麻痹感 进一步发现开环前体也有局麻作用 合成57个类