卒中急性期溶栓“左右为难”

卒中急性期溶栓的 左右为难 缺血性卒中急性期溶栓治疗领域尚存诸多争议 北京天坛医院杜万良医生梳理出其中40个具有共性的热点问题 并在北京协和医院李舜伟教授的指导下 精选出9大临床难题 邀请京沪两地7位神经内科专家 以圆桌座谈的形式 对上述问题展开讨论 9大临床难题Q1 症状进行性加重 病程超过6小时 是否溶栓 溶栓决策依据 发病时间重要还是影像学改变重要 Q2 溶栓后症状再次加重 能否再次溶栓 时间窗如何把握 Q3 长期口服阿司匹林者 能否溶栓 Q4 轻型或病情很快好转的患者 TIA患者 溶栓吗 Q5 病程在3小时内 缺血性卒中继发癫痫发作 溶栓吗 Q6 老年患者 溶栓吗 Q7 心源性栓塞患者 溶栓吗 Q8 是否需探讨 适宜国人 的rtPA剂量 0 6mg kg可行吗 Q9 尿激酶溶栓更符合我国国情吗 Q1 症状进行性加重 病程超过6小时 是否溶栓 溶栓决策依据 发病时间重要还是影像学改变重要 与时间窗相比 影像学改变更重要 北京安贞医院张茁教授指出 按照指南建议 使用重组组织型纤溶酶原激活剂 rtPA 溶栓治疗应将时间窗控制在3h 4 5h之内 而在我国临床实践中 使用尿激酶溶栓情况较多 其时间窗应控制在6h内 如患者病程超过6h 静脉溶栓时机已错过 在目前的影像技术中 灌注像 弥散像等检查结果已比较客观 使用较好的影像学技术对溶栓治疗进行指导 比单纯时间概念要好得多 由此可见 与发病时间相比 影像学改变更显重要 明确发病时间和影像学检查二者相辅相成 北京安贞医院毕齐教授也表示 病程超过6h已超过静脉溶栓时间窗 如不能进行静脉溶栓 经过严格筛选可进行动脉溶栓 前循环病变动脉溶栓时间窗控制在6h内 后循环病变动脉溶栓时间窗较宽 指南建议可在24h内 但临床实践中很多医生将其控制在12h 医生对患者发病时间的判断主要基于患者主述 可能不准确 如部分患者对轻型偏瘫并无正确认识 症状严重时明确为发病可能已有所延迟 因此 尽可能确定患者发病时间点非常重要 对发病时间难以判断的患者 影像学检查有帮助 影像学技术对缺血的敏感程度存在差异 弥散加权成像 DWI 较敏感 灌注加权成像 PWI 更敏感 如果DWI阳性而T1T2像阴性 可认为病变是较早期病变 明确发病时间和影像学检查二者相辅相成 以影像学检查指导溶栓尚处于研究阶段 北京天坛医院董可辉教授补充 王拥军教授指导的 十一五 课题在临床实施中基本按药品说明书将溶栓时间窗控制在3h内 作为研究项目 可考虑对发病时间处于2 5h 7 5h的患者 在多模CT和磁共振成像 MRI 指导下溶栓 但仅限研究 临床尚不能推广 影像学介导下溶栓治疗尚不能广泛应用于临床 上海交通大学附属第一人民医院分院王少石教授指出 目前指南推荐 发病3h 4 5h内 符合溶栓条件的患者即可溶栓 关于药物选择 国际公认rtPA 尿激酶尚未在国际上获认同 国内也尚无有力随机对照临床试验 RCT 证实 对发病超过6h人群的溶栓 尚须进一步研究 动脉溶栓主要根据各中心专家的经验实施 超过6h可行动脉溶栓 更长时间可行后循环动脉溶栓等说法并无RCT证实 尚处于研究阶段 目前 由于PWI和DWI在界定缺血半暗区方面尚存问题 存在恶性半暗区和良性半暗区 目前影像学检查使用何种软件及检测指标并无标准化推荐 现有检查技术标准尚存争议 如果淡化时间窗概念 让接受溶栓治疗的患者均接受尚未标准化的影像学检查 反而使临床实践复杂化 须明确 目前进行影像学介导下的溶栓治疗尚处研究阶段 是今后发展方向 尚不能作为全球或中国普遍实行的临床治疗方法 与影像学检查相比 发病时间更为重要 北京宣武医院武剑教授同意毕齐教授对溶栓时间窗把握的意见 另外 武教授指出 个人认为 与影像学检查相比 发病时间更重要 在现有影像学检查中 使用平扫CT 多模CT 普通MRI 多模MRI 都不能准确判断病变核心梗死区和半暗带 影像学表现和真实病理生理学变化尚存一定差距 要想有效指导溶栓治疗 影像学检查还须进一步改进 如可准确反映出核心梗死区和半暗带 即可有效指导临床治疗 目前 与影像学检查相比 时间窗对指导临床治疗更具意义 对无影像学检查条件的中心 发病时间尤为重要 北京大学第三医院樊东升教授指出 在临床实践中 对于发病3h内的患者 多使用平扫CT进行判定 对发病时间处于3h 4 5h者 多使用多模CT和MRI判定 对于发病时间超过6h者 不建议行静脉溶栓治疗 至于是否进行动脉溶栓 要结合患者实际情况和影像学检查结果进行决策 鉴于只有较大中心才有多模CT MRI等影像学检查条件 严格按照时间窗进行临床判断就显得十分重要 后循环病变患者一般病情较重 亦无很好的治疗方法 基于此 可适当延长后循环的溶栓时间窗 但最好不要超过24h Q2 溶栓后症状再次加重 能否再次溶栓 时间窗如何把握 目前尚无指南推荐 亦无较好的处理方法 王少石教授指出 目前针对这一问题尚无指南推荐标准 如患者溶栓治疗症状好转后又加重 首先应明确原因 是再梗死 低灌注 还是其他原因 在对患者进行全身评估基础上 尽早通过介入血管造影评估其血管情况 若确由血管内血栓形成所致 可考虑是否行小剂量腔内溶栓 对此类患者的处理一般较棘手 其出血风险亦相对较大 再行造影及腔内治疗的患者亦属少数 然而 如患者是24h后症状加重 一般已使用抗栓药物 并未尝试过对此种患者再次进行rtPA溶栓 国外对其亦无良策 该领域尚待研究 成败与否 溶栓仅此一次 毕齐教授提及 他所遇到溶栓后症状加重者一般都发生在24h内 很少有溶栓数天后症状加重的情况 毕教授以阿司匹林作类比指出 溶栓后阿司匹林使用均在24h后 24h内连阿司匹林都不敢使用 再次使用rtPA并无指南推荐和试验证据 溶栓治疗成败与否仅此一次 再次溶栓没有证据支持 尽管rtPA半衰期短 但再次给药出血风险仍较大 武剑教授则指出 就研究而言 溶栓后急性期症状再次加重或再梗死可考虑再次溶栓 溶栓血管再通后再梗死时可能需要就rtPA用量等问题行再溶栓评估 但就临床应用而言 尽管rtPA半衰期很短 但24h内再次给药出血风险仍较大 其道理与24h内不建议使用阿司匹林与抗凝药类似 最新研究显示 在监测凝血指标情况下 可考虑提前使用抗栓药物 但目前尚无指南或研究提示可再次溶栓 目前并无绝对证据 可视患者情况分析 樊东升教授指出 临床常见患者在病情已好转的情况下再发瘫痪 但再次溶栓风险较大 是否溶栓亦无相关研究证据 樊教授认为 目前并无证据指明是否溶栓 临床可根据患者情况分析 是原有病变症状进一步加重 还是溶栓后新斑块脱落造成新梗死病变 24h内使用阿司匹林或氯吡格雷可能存在安全性问题 急性期加用他汀 具有抗炎 抗动脉粥样硬化作用 较安全 国外研究显示 rtPA与他汀联用可降低不稳定斑块脱落所致症状加重 如担心患者溶栓后效果欠佳 可考虑早期用他汀 Q3 长期口服阿司匹林者 能否溶栓 与会专家一致认为 长期口服阿司匹林的患者可以溶栓 毕齐教授提到 使用抗血小板药物并非溶栓禁忌 须强调 溶栓后24h方可使用阿司匹林 这一点要求较严格 此外 rtPA说明书亦提示 使用华法林或肝素后活化部分凝血活酶时间 APTT 延长的患者不能溶栓 Q4 轻型或病情很快好转的患者 TIA患者 溶栓吗 无论TIA还是小卒中 均应使用ABCD2评分 DWI 樊东升教授指出 短暂性脑缺血发作 TIA 新概念是此问题的关键 近年来 TIA定义先后2次被修订 目前认为 有组织学改变即属脑梗死范畴 尽管患者病情恢复很快 按照新版TIA中国专家共识建议 较大医院 可行影像学评估 可明确是TIA还是脑梗死 但对不具备影像学检查技术的基层医院 如将时间概念消除 TIA应如何诊断 这很可能造成临床实践的混乱 美国国立卒中学会 NSA 在TIA处理建议中提到 须通过ABCD2评分 弥散加权成像 DWI 检查对TIA患者进行分层 对于DWI阳性或ABCD2评分 3分的TIA患者 因其发生脑梗死概率很高 须急诊处理 必要时可考虑溶栓 对于ABCD2评分 3分的患者 发生脑梗死概率很低 不建议住院治疗 亦谈不上溶栓 上述建议仍基于时间概念 对于病情恢复很快的患者 究竟是TIA还是脑梗死 鉴别较困难 个人认为 不管是TIA还是小卒中 均应使用ABCD2评分和DWI检查进行综合评定 由于中国多数医院可能无法进行DWI检查 ABCD2评分显得更加重要 其实 TIA患者是否接受溶栓治疗关键并非安全性问题 而在于其效价比 如果是ABCD2评分 3分的TIA患者 收住院接受溶栓治疗可能浪费医疗资源 而评分3分以上者如未及时接受溶栓而最终转为脑梗死 可能后续花费更大 因此 对于评分 3分的患者 应避免过度医疗 但对于评分 3分的患者 可酌情考虑溶栓治疗 大血管评估非常重要 毕齐教授指出 症状轻微 发病时症状较轻 即小卒中 和发病时症状较重 后又突然好转 美国国立卫生研究院卒中量表 NIHSS 评分低于5分的患者 基本属于不推荐溶栓治疗的范畴 但不幸的是 对此类患者不予溶栓治疗 之后病情几乎均有加重 尤其是之前症状较重 后续好转者 如不予溶栓 若干小时后患者症状再次加重 此时已丧失溶栓机会 毕教授认为 在此过程中 大血管评估非常重要 尽管患者临床症状有缓解 但影像学检查 MRA或TCD 提示大血管仍有梗阻 可考虑予更积极的溶栓治疗 反之 对症状迅速缓解 影像学检查提示大血管完全通畅者 可不溶栓 另外 在发病急性期或超早期 TIA定义应有所淡化 此时重在评价其是缺血还是出血 评估是否符合溶栓条件更为重要 TIA患者如就诊时症状已缓解 可考虑不进行溶栓治疗 如症状持续1h不缓解 可考虑溶栓 TIA患者接受溶栓治疗后 出血概率远低于脑梗死患者 尚存争议 值得探讨与关注 王少石教授指出 此话题目前尚存争议 缺乏有力证据 亦无标准可供借鉴 临床可参考以下原则 即对TIA或卒中的判定非常重要 ABCD2评分在指导溶栓中的运用值得关注 董可辉教授补充到 部分医院可能无MRI等影像学检查的条件 在判断缺血性卒中和TIA方面存在问题 此时发病时间更重要 如患者症状持续约1h不缓解 即可启动溶栓 判断是TIA还是脑梗死是关键 张茁教授指出 无论症状轻重 症状是否有好转 如明确是脑梗死 可考虑给予溶栓治疗 如明确是TIA 即不符合溶栓条件 因此 关键在于如何界定是TIA还是梗死 很多大规模随机对照试验 RCT 中都涉及如下情况 患者于急性期就诊 CT检查排除出血后给予溶栓治疗 部分患者发生 戏剧性 变化 恢复非常好 实际上这些患者是TIA 如不明确患者是否是TIA 临床症状又反复发作 宁可淡化TIA概念 首先给予CT检查排除脑出血 如患者症状反复发作 可考虑溶栓 即使对TIA患者进行溶栓 风险亦非常小 不存在梗死和血管再灌注损伤的问题 及时溶栓可能是积极 合理的处理方式 武剑教授指出 TIA的定义是关键 目前美国国立神经病与卒中研究院 NINDS 评分为ABCD3I 其中I包括2项 一是一般影像学检查 血管影像 二是弥散加权成像 DWI 及颈动脉狭窄情况 在急性溶栓过程中能否完成ABCD3I评分尚不清楚 很难在较短时间内完成 此时关键问题在于时间 如TIA发作已持续1h 大部分症状持续1h以上患者有梗死存在 DWI可能是阳性 NIHSS评分也大于3分 可考虑进入溶栓路径 在用药过程中 如果NIHSS评分改善 大于4分 可考虑终止溶栓 对症状轻微或症状好转的患者是否溶栓 目前尚处于研究阶段 有研究报告 对此类患者不溶栓 其病情再次加重时就已失去溶栓时机 有研究显示 对此类患者进行溶栓治疗 患者病情好转 血管再通率高 出血风险亦并不高于安慰剂组 因此 为了不失去机会 及时溶栓可能是积极 合理的临床处理方式 Q5 病程在3小时内 缺血性卒中继发癫痫发作 溶栓吗 应遵循药品说明书 对此类患者不推荐溶栓 毕齐教授指出 在rtPA药品说明书中 脑梗死继发癫痫被列为溶栓禁忌证 武剑教授指出 脑梗死伴发癫痫的发生率约为5 临床实践中此类患者比例似乎更低 癫痫可导致水肿 血压升高 外伤性出血等一系列并发症 但一般癫痫在临床实际中较易控制 因此 我国指南并未将癫痫发作列为溶栓禁忌证 认为对于脑梗死继发癫痫的患者 作好处理相关并发症的准备 在对患者整体情况进行仔细评估后谨慎溶栓治疗 但药品说明书是法律文件 还是应按照说明书列举的禁忌证进行操作 王少石教授指出 脑梗死继发癫痫患者一般预后较差 在临床实践中 将仅发作一次癫痫的患者 非癫痫持续状态 排除在溶栓治疗之外 的确有些遗憾 对于多次癫痫发作或癫痫持续状态患者 不推荐溶栓治疗 在临床上 我们并无足够证据去明确何种患者适合溶栓 何种患者不适合 因此 仍应严格遵循药品说明书 樊东升教授指出 脑梗死继发癫痫并不常见 但临床不常见不等于不会发生 对脑梗死继发癫痫的患者进行溶栓是违反药品说明的 虽然以我们有限的经验感觉对此类患者溶栓是安全的 但个人认为 对于此类患者的溶栓治疗 还是应该保守一些 张茁教授等一致认为 专家推荐不能与药品说明书相违背 对于脑梗死继发癫痫患者 发病3h内不推荐溶栓治疗 Q6 老年患者 溶栓吗 老年患者溶栓 尚待进一步研究 武剑教授认为 若将高龄患者都排除在溶栓治疗之外 对于患者是不公平的 王少石教授则认为 美国的NINDS研究及美国 欧洲指南均将80岁以上的老老年患者列入溶栓治疗禁忌 然而随着社会人口老龄化加剧 若按照目前溶栓标准 到2050年 38 的卒中患者因超过85岁将不能被纳入rtPA溶栓治疗之列 这一数字将比2005年增加1 6倍 在美国辛辛那提2441例急性缺血性卒中 发病3h 4 5h的患者中 有31 年龄超过80岁 然而 临床上有许多年龄超过80岁的患者接受溶栓治疗后效果很好 遗憾的是 目前尚无相关有力证据 因此 老老年 大于80岁 人群的溶栓问题 将成为缺血性卒中治疗领域研究方向之一 使用SWI检查 评估患者微出血情况 樊东升教授指出 由于老年患者发生大脑淀粉样血管病概率增加 由此导致溶栓后出血风险明显增加 因此 如可以 临床上应对老年患者进行磁敏感加权成像 SWI 检查 以评估其微出血情况 如患者因大脑淀粉样血管病而存在明显微出血病灶 一律不予溶栓治疗 另外 推荐急诊亦应加做SWI检查 评价患者微出血情况 Q7 心源性栓塞患者 溶栓吗 非溶栓禁忌 但效果差 易出血 张茁教授认为 心源性栓塞虽非溶栓禁忌 但效果较差 易出血 此外 心源性栓塞发病通常较快 出血性梗死相对较多 符合溶栓条件者相对较少 适合溶栓 但应关注出血性转化 更严格把握适应证 樊东升教授认为 虽然此类患者重组组织型纤溶酶原激活剂 rtPA 溶栓后出血风险高 效果差 但绝非禁忌 但对于已接受抗凝治疗的患者 不考虑溶栓 毕齐教授则分析了一项尸检研究结果 该研究对来自左心耳的血栓进行病理分析 结果显示栓子纤维蛋白原成分较多 从这一角度而言 更适合rtPA溶栓 此外 已有证据显示 心源性栓塞患者溶栓后也可有相当程度的获益 毕教授还提及 心源性栓塞出血转化率较高 约18 60 应更加严格把握适应证 对平时服用华法林的房颤患者不考虑溶栓 武剑教授也提及脑梗死出血转化率约8 5 30 资料显示心源性栓塞出血转化率更高 但真正血肿转化率并不高 而周边渗血或小血点较多 但目前尚无亚组分析证实心源性栓塞出血风险较其他原因卒中高多少 但随机对照试验均未将其排除 故心源性栓塞所致卒中患者可溶栓 王少石教授指出 最初临床研究将心源性栓塞排除在溶栓适应证外 后认为依据不足 心源性栓子脱落后经血管走行 黏附了血小板等很多物质 溶栓可能有效 所以心源性栓塞溶栓适应证被列入指南 在我国 似乎心源性栓塞患者出血概率高 这与诊断不足有关 许多患者未被确诊 被确诊的往往症状严重 所以被认为溶栓疗效不好 临床应遵循指南 根据患者个体情况进行分析 对临床确诊心源性栓塞的患者 应更加严格把握适应证 如血压 时间窗等 可能获得更好的疗效 影像学判定须慎重仔细 董可辉教授提示 临床在对此类患者进行影像学判定时要慎重仔细 将CT调至窄窗 20HU或30HU 有时对判定超早期病灶较好 有时左心耳栓子可能为不同期栓子 栓塞与大血管狭窄机制也可能不大相同 后者有代偿 而栓塞很快 可能2小时就形成病灶 不能形成侧支 此时虽在3小时内 但已并非细胞毒性损害 而是血管源性损害 与患者沟通 权衡利弊 北京协和医院李舜伟教授亦同意心源性栓塞所致卒中并非溶栓禁忌 然而 考虑溶栓出血性转化较多 必须与患者或家属充分沟通 使他们了解心源性栓塞易引起出血性转化及溶栓药物可能导致出血 要请患者或家属仔细权衡利弊 以免引起不必要的纠纷 Q8 是否需探讨 适宜国人 的rtPA剂量 0 6mg kg可行吗 经验表明0 6mg kg可行 但需多中心研究支持 樊东升教授指出 日本提示0 6mg kg剂量溶栓有效的研究结果发表后 他们也作了一些研究 在80多例患者中使用0 6mg kg剂量 观察表明疗效同样较好 但并非随机对照试验 不能据此作出结论 0 6mg kg降低了患者花费 可能更符合中国国情 樊教授认为 从经验看 使用0 6mg kg剂量可行 但尚缺乏中国人数据支持 应组织多中心随机对照研究比较2种剂量 进一步证实较小剂量rtPA溶栓可取得同样效果 且出血风险也较小 这对推动国内rtPA使用 最终取代尿激酶有重要意义 0 9mg kg已获验证 0 6mg kg缺乏证据 王少石教授也提及他们科室周晓宇医师曾发表的一项研究 汇总了1998年开始接受rtPA溶栓 0 6mg kg 0 7 0 8mg kg及0 9mg kg3组 的109例患者 结果表明与小剂量相比 0 9mg kg组患者预后相对更好 且出血转归未明显增加 但该研究并非前瞻性多中心研究 故仍须进一步研究证实 王教授认为 0 9mg kg是经大型研究验证 获指南推荐的剂量 目前尚无依据支持0 6mg kg更适合中国人群 张茁教授也认为 还是应按照指南推荐 使用0 9mg kg剂量 日本研究虽已提出使用0 6mg kg 但国内应开展相关研究 不宜直接推荐 李舜伟教授认为 关于rtPA剂量 欧洲最初推荐1 1mg kg 美国推荐0 9mg kg 后欧洲也改为0 9mg kg 剂量在调整 不排除一项优秀的临床研究证实0 6mg kg有效性的可能 但须政府支持 需要迫切找到答案 武剑教授指出 从NINDS 到ECASS 等几项大型临床试验 基本均使用0 9mg kg 中国和日本人群有相似特点 但与欧美人群差距较大这一说法也不尽然 很多药物 包括抗栓药物等 均未按东西方差异使用中国人特有剂量 若对rtPA剂量进行区分 必须在充分证据基础上推荐较小剂量 樊东升教授就东西方人群差异指出 就基因多态性而言 中国与高加索人确有很大区别 可能造成药代动力学的差异 日本探索较小剂量主要考虑并非费用 而是安全性 无论从安全性还是人群不同角度 这都是非常值得研究的问题 需要迫切找到答案 Q9 尿激酶溶栓更符合我国国情吗 从 九五 攻关结果 看尿激酶尴尬地位毕齐教授分析认为 尿激酶在国内被广泛使用主要基于2个原因 一是 九五 攻关结果在国内的推广 很多基层医院参加了试验 影响深远 二是费用较低 某些基层医院仍在使用 毕齐教授指出 我国 九五 攻关试验得出的 尿激酶溶栓安全有效 结论不能否定 但应将药物的花费与疗效分别评价 就疗效而言 尿激酶具有溶栓作用不容置疑 其问题主要是出血风险较大 故被停用 并提醒医生予以注意 王少石教授则分析了国际上并不认同尿激酶价值的原因 主要在于尿激酶增加出血风险非常明确 而我国的研究结果未能在国际学术期刊发表 主要原因是试验设计并未符合随机对照研究标准 李舜伟教授也提及 尿激酶在 九五 攻关期间经过两轮研究设计才取得一定的效果 但出血风险有所增加 文章未能在国际学术期刊上发表 目前只有中国和日本真正在临床上使用尿激酶 尿激酶虽符合国情 但不建议推广 樊东升教授认为 虽然尿激酶不是很理想的替代药物 但确是现阶段更符合中国国情的治疗方式 很多基层医院可能并无rtPA 如果再不建议其使用尿激酶 就会无药可用 樊教授推荐 在有条件可同时选用尿激酶或rtPA的情况下 尽量使用循证医学证据更充分的rtPA 当没有rtPA时 尿激酶是可选药物 但后者还需要更多的临床研究加以证实 张茁教授也认为尿激酶的使用是符合我国国情的选择 2010年中国急性缺血性卒中诊治指南中有对6小时内使用尿激酶静脉溶栓的推荐 九五 攻关研究结果显示了其安全性和有效性 但个人仍持保留意见 虽然其使用不能回避 但不建议推广 王少石教授认为 与其过分倡导使用尿激酶 不如踏实进行相关研究 拿出证据 尽管尿激酶的疗效不能被否认 价格也符合国情 但目前并不支持推进尿激酶在我国临床的广泛应用 李舜伟教授指出 如果基层医院没有条件用rtPA的 可考虑应用尿激酶 但不要随意应用 他提及曾读到有将小剂量尿激酶与小剂量rtPA联合应用的文章 称 效果良好 这不符合循证医学原则 NINDS美国国立神经病和卒中研究所的研究ECASS欧洲急性卒中协作研究 溶栓后症状性脑出血知多少 在症状发生后3小时内 采用重组组织型纤溶酶原激活物 rtPA 进行静脉内溶栓 是急性缺血性卒中的主流治疗方法 尽管静脉内rtPA可改善临床结局 但出血并发症限制了它的广泛应用 rtPA最为严峻的并发症为溶栓性症状性脑出血 sICH 死亡率近50 报道中sICH的发生率不一 近来美国国家神经学疾病与卒中研究院的t PA研究显示 发生率低于6 目前关于sICH的治疗基于病例报道和专家意见 这些推荐的治疗措施 其疗效尚不明确 近期Willey博士在JAMANeurology发表了一篇综述 通过在PubMed上检索从1990年1月1日至2014年2月28日发表的相关文献证据 总结了sICH的定义和流行病学特点 结果认为现在的治疗方法可能不足以及早的逆转凝血障碍 防止血肿扩大 不能改善溶栓性出血的临床结局 临床试验应将起效更快的药物 如凝血酶原复合物 重组因子VIIa 氨基己酸 作为治疗的选择 一 溶栓后sICH 定义由于不同研究对sICH临床和影像特征的定义不同 因此难以评估sICH的发生率和死亡率 不同研究之间也无可比性 欧洲合作组急性脑卒中研究II ECASSII 将sICH定义为缺血性脑卒中后影像学上有出血表现 包括出血性梗塞分类HI1 HI2和脑实质出血分类PH1 PH2 见表 ECASSII分级是最为广泛使用的sICH定义之一 不需要临床症状的恶化 PH2级的临床结局较差 溶栓后颅内出血的影像学分级出血分级定义HI1小的点状出血 无空间占位效应HI2融合的点状出血 无空间占位效应PH1出血30 梗塞面积 伴有轻度空间占位效应 二 sICH的治疗和管理美国心脏协会 美国卒中协会的指南关于溶栓的内容包括 评估和降低sICH的可能性 如控制血压 治疗后 180 105mmHg 在治疗最初的24小时内避免使用抗凝和抗血小板的药物 sICH的定义中 从静脉内给予rtPA至影像上发现出血的时间各异 但sICH出现时间 譬如 rtPA滴注期间内出现sICH 滴注后1小时出现的sICH和迟发性sICH 的病理生物学特点还未阐明 此外 sICH后血肿扩大的时间窗尚不明晰 美国心脏协会 美国卒中协会急性期治疗指南推荐的管理措施包括凝血因子和血小板的替代治疗 指南也意识到相关治疗细节的证据有限 sICH治疗相关数据的缺如 导致了实践中的治疗框架各异 各种治疗都有应用 在卒中指南遵循计划中 55 的患者接受了各种可能逆转静脉rtPA作用的治疗 包括使用新鲜冷冻血浆 冷凝蛋白 维生素K等 此外 约有40 sICH的患者有持续性出血 但取消治疗 这一出血性脑卒中患者首要致死原因 在此计划或其它研究中并未提及 由于静脉rtPA相关的凝血障碍所致围手术期风险较高 因此sICH应避免紧急手术治疗 解决了静脉rtPA相关凝血障碍之后 再行手术清除血肿的作用还不明晰 对于缺乏sICH管理的统一意见以及较差的临床结局 向急性卒中的临床研究提出了严峻的挑战 也促使开发针对急性卒中新的溶栓药物和血管内治疗策略 1 治疗的选择可能防止sICH患者血肿扩大和神经症状恶化的治疗包括 维生素K 新鲜冷冻血浆 冷凝蛋白 凝血酶原复合物 血小板输注和 氨基己酸 在此 我们回顾了rtPA的作用机制和上述各种治疗策略可能的益处 这些治疗的相关数据大多数借鉴了华法林相关颅内出血的研究 因为静脉rtPA相关sICH的治疗尚未被很好的评估 由于静脉rtPA的作用机制不同于华法林 因此每种治疗的具体方法可能不同 此外 与华法林相关的颅内出血不同 在溶栓后24 36小时后和抗血栓治疗前 sICH需要再次做CT检查以评估临床症状的恶化情况 溶栓相关sICH刚出现时 可能并无临床情况的恶化表现 因为出血常先发生在梗塞的脑组织内 sICH的症状可能被患者已有的神经缺损所掩盖 可能数小时后 由于占位效应或颅内压增高 才会发现有新症状 因此需要早期诊断和积极纠正凝血障碍 2 rtPA的作用机制rtPA静脉溶栓的作用机制在于将纤溶酶原活化成纤溶酶 从而分解纤维蛋白 rtPA的作用时间很短 停止滴注后5分钟内可被清除50 10分钟内可被清除80 rtPA主要被肝清除 从尿排出体内 尽管可被快速清除 rtPA可延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间 减少纤溶酶原水平 这些作用可持续24小时 纤溶酶原减少的程度与溶栓的程度和出血风险最为相关 譬如 治疗6小时后 若纤溶酶原减少超过200mg dL 则发生sICH的风险增加 随机对照试验显示 rtPA剂量在0 9mg kg 最大剂量90mg 是安全的 可有效溶栓 静脉内应用rtPA后发生sICH 不仅与溶栓引起的凝血障碍有关 还与血脑屏障的破坏相关 血脑屏障致密的接头可允许物质的选择性转运 基膜可防止动脉和毛细血管中的有害成分进入脑实质 动物研究表明 缺血可释放和激活金属蛋白酶 后者引起的出血性转化与血脑屏障基膜的破坏有关 溶栓后再灌注可通过激活金属蛋白酶和形成氧自由基而引起损害 在动物模型中 抑制金属蛋白酶的激活或氧自由基的形成 可显著减少sICH的发生 进一步证实了上述机制 因此 临床医师在选择旨在预防sICH发生或防止sICH后果恶化的治疗时 不仅要考虑溶栓带来的凝血障碍 还应考虑血脑屏障的完整性 3 新鲜冷冻血浆新鲜冷冻血浆是指 18 冷冻的血浆 包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白 这些凝血因子可通过激活凝血级联反应 促进纤维蛋白形成 因此可对抗rtPA引起的纤溶酶活性增高 大剂量精美内滴注新鲜冷冻血浆应缓慢进行 防止血容量负荷过重或其它输注反应 但这也增加了纠正正在出血患者凝血障碍所需的时间 对于华法林引起的颅内出血 新鲜冷冻血浆 在低输注反应 如输注相关肺损伤 感染和过敏 风险下 平均需要30个小时才能将国际标准化比率纠正至正常范围内 尽管溶栓性sICH的凝血障碍与华法林引起颅内出血的凝血障碍机制各异 但这两种病理都需要长时间的纠正 可能令凝血障碍在被纠正之前 就会出现血肿的增大和临床情况恶化 4 维生素K维生素K可促使肝脏合成凝血因子II VII IX和X 以及内源性抗凝血蛋白C和S 尽管维生素K治疗相对安全 但肝脏合成上述因子需要时间 因此对于紧急纠正凝血障碍来说并不能作为理想的单一治疗方法 维生素K 静脉滴注10mg 可在12 24小时内纠正华法林引起的凝血障碍 且过敏反应最小 1 3000名患者 但是 对于溶栓性出血来说 凝血障碍的主要机制并非缺乏上述凝血因子 而是由于纤维蛋白原的降解 因此 由于需要较长时间才能纠正凝血障碍以及纤维蛋白原水平得不到有效的补充 维生素K并非sICH患者理想的单一疗法 然而 维生素K治疗能激活外源性和内源性凝血途径 因此可促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白 减少纤溶酶的活性 有助于稳定脑实质内的血肿 5 凝血酶原复合物凝血酶原复合物为凝血因子II VII IX和X以及蛋白C和S的复合物 可通过因子IX激活内源性凝血途径 通过因子VII激活外源性途径 两种途径最终激活因子X和因子Xa 将凝血酶原转化为凝血酶 进而将纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块 华法林引起颅内出血的患者应用凝血酶原复合物的研究显示 不需要大容量静脉内滴注 在应用后30分钟内即可纠正国际标准化比率 凝血酶原复合物的另一个优点为 不需要大容量的静脉输液 尽管rtPA并未抑制凝血酶原复合物所含的凝血因子 但用凝血酶原复合物治疗sICH是较快激活内外源性凝血途径的疗法 有助于最终纤维蛋白原转化为纤维蛋白 然而 由于rtPA降低了纤维蛋白原的水平 因此应用凝血酶原复合物的患者可能还需要补充纤维蛋白原 应用凝血酶原复合物纠正凝血障碍 应该考虑有血栓形成的风险 较低 约为1 特别是缺血性卒中的患者 更应注意此点 6 氨基己酸 氨基己酸可通过防止纤溶酶原转化为纤溶酶 从而抑制纤维蛋白的溶解 还可直接抑制纤溶酶蛋白水解的活性 稳定纤维蛋白凝块 氨基己酸的半衰期较短 2小时 峰效应出现在应用后的3小时左右 对于rtPA相关sICH的患者来说 由于纤维蛋白的溶解 纤溶酶活动增强 纤维蛋白原降低 氨基己酸不仅可抑制纤维蛋白的溶解 还可增加纤维蛋白原的水平 在一则病例报道中 氨基己酸单一治疗成功的稳定了sICH患者的血肿 由于相对较快的峰效应以及可有效抑制纤维蛋白的溶解 因此可考虑对sICH患者应用 氨基己酸 治疗潜在的风险为 氨基己酸理论上可增加血栓性事件 但这并未得到meta分析的支持 7 冷凝蛋白将新鲜冷冻血浆在4 左右解冻 可析出冷凝蛋白 冷凝蛋白含有纤维蛋白原 约为200mg 单位 凝血因子VIII 约为100U 单位 和vonWillebrand因子 冷凝蛋白起效快 可迅速增加纤维蛋白原的水平 由于冷凝蛋白含有凝血因子VIII 可激活内源性途径 将纤维蛋白原转化为纤维蛋白 稳定凝血状态 防止血肿的扩大 常用的冷凝蛋白剂量 8 12U 仅能增加纤维蛋白原约50 70mg dL 而纤维蛋白原水平下降超过200mg dL即为sICH的风险因子 因此 10U的冷凝蛋白在sICH时 似乎不足以补充rtPA减少的纤维蛋白原 在一项研究中 50 的患者接受了所荐剂量的冷凝蛋白治疗 但血肿有所增大 8 血小板输注纤溶酶最初可通过增加局部钙离子浓度 从而激活血小板 继而通过二磷酸腺苷抑制血小板 减少血小板膜糖蛋白Ib的表达 美国心脏协会 美国卒中协会的指南推荐血小板输注作为sICH的治疗 但血小板功能障碍在sICH形成机制中的作用尚不明确 9 重组因子VIIa重组因子VIIa是一种维生素K依赖性的糖蛋白 可通过激活外源性凝血级联反应 从而改善体内稳态 促进凝血酶的形成 而凝血酶可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白 重组因子VIIa的半衰期较短 2 3个小时 纠正华法林相关凝血障碍患者的国际标准化比值平均为6小时 对于自发性颅内出血的患者 由于缺少临床效果和血栓事件风险的增加 重组因子VIIa并非为常规推荐疗法 尚无对溶栓性sICH患者应用重组因子VIIa的报道 由于起效迅速 重组因子VIIa可快速增加纤维蛋白原向纤维蛋白的转化 因此可稳定血肿 然而 应用该疗法时 需要权衡血栓性事件的风险 10 手术治疗表面1cm以内的颅内出血 可以考虑手术清除血块 全球应用链激酶和组织纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠状动脉的研究显示 心肌梗塞患者应用溶栓治疗后有颅内出血 与非手术治疗相比 手术治疗可改善临床结局 由于较大的梗塞面肌也是静脉rtPA溶栓后sICH的风险因子 脑卒中患者 与心肌梗塞相比 的脑损伤可能更为严重 减少了手术治疗的可能性 当患者存在凝血障碍时 难以在术中维持生命体征的稳定 开颅手术可能并不可行 纠正凝血障碍后 能否手术以及去骨瓣减压术的效果尚不明确 在未来的临床试验中 应考虑探讨sICH患者在纠正凝血障碍后 实施手术的风险和获益 三 结论尽管尚无明确的 纠正sICH患者凝血障碍的治疗方法 美国心脏协会 美国卒中协会的指南推荐使用10U冷凝蛋白和6 8U血小板 置换凝血因子和血小板 该推荐的科学证据只是基于经验性数据和从其它器官系统研究的推测 临床实践中的疗效不一 由于rtPA相关的凝血障碍可持续至24小时 因此需要在血肿扩大和神经缺损恶化之前 及早和持续性的纠正凝血障碍 但激进的纠正治疗也要权衡到加重血栓形成的可能性 考虑到静脉rtPA溶栓的作用机制 未来的临床试验需要纳入快速起效药物 如新鲜冷冻血浆 重组因子VIIa和 氨基己酸 的多模型治疗 溶栓性sICH的治疗还应评估联合应用神经保护药物 尤其是维持神经血管单元和血脑屏障完整性的药物 的效果 sICH的有效治疗可增加静脉内rtPA溶栓在急性缺血性脑卒中后的应用 缺血性卒中的二级预防 从二级预防角度来讲 对于缺血性卒中 除外介入治疗 剥脱手术 神经内科医生每天所做的大都是选择抗血小板治疗方案 他汀用药方案 用多大剂量他汀 哪种他汀以及应用时机 及降压治疗方案 是否降压及确定降压目标值 当然这不包括心源性栓塞和房颤的患者 所有非心源性缺血性卒中患者都要使用 三大药物 进行二级预防 抗血小板药 他汀 降压药 他汀ASA2014卒中二级预防新指南 有或无其他ASCVD疾病 LDL C 100mg dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中 TIA患者 推荐用强效降脂效应的他汀治疗 以降低卒中及心血管事件风险 I类 B级 无其他ASCVD临床证据 LDL C 100mg dL的动脉粥样硬化性缺血性卒中 TIA患者 推荐用强效降脂效应的他汀治疗 以降低卒中及心血管事件风险 I类 C级 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 对于非心源性缺血性卒中或TIA患者 无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据 推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件 I类推荐 B级证据 有证据表明 当LDL C下降 50 或LDL 70mg dL 1 8mmol dL 时 二级预防更为有效 II类推荐 B级证据 对于LDL C 100mg dL 2 6mmol dL 的非心源性缺血性卒中 TIA患者推荐强化他汀治疗以降低卒中和心血管事件风险 I类推荐 B级证据 对于LDL 100mg dL 2 6mmol dL 的缺血性卒中 TIA患者 目前尚缺乏证据 推荐强化他汀治疗 I类推荐 C级证据 由颅内大动脉粥样硬化狭窄 狭窄率70 99 导致的缺血性卒中或TIA患者 推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件 推荐目标值为LDL 70mg dL 1 8mmol dL I类推荐 B级证据 颅外大动脉狭窄导致的卒中或TIA患者 推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件 I类推荐 B级证据 长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的 有脑出血病史的非心源性缺血性卒中或TIA患者应权衡风险和获益合理使用 II类推荐 B级证据 他汀类药物治疗期间 如果检测指标持续异常并排除其他影响因素 或出现指标异常相应的临床表现 应及时减药或停药观察 参考 肝酶超过3倍正常上限 肌酶超过5倍正常上限 停药观察 老年人或合并严重脏器功能不全的患者 初始剂量不宜过大 II类推荐 B级证据 他汀相关的几个纠结的事有了最新证据现有观点认为 没有证据表明LDL 40mg dL有害 如果可以耐受 40mg以下的患者可以他汀治疗 2012最新荟萃分析 超大样本 显示 他汀治疗未增加颅内出血风险 进一步分析显示 ICH风险与LDL C降幅或LDL C治疗后的水平无关 对于脑出血病史人群 亚洲种族应谨慎给予强化他汀 高强度的他汀应该用于 75岁临床ASCVD患者一线药物治疗 除非有禁忌症 颅内出血患者住院期间能否使用他汀 介绍一项回顾性研究 3481例50岁以上患者 10年期间 2002年1月至2011年12月 患者均在北加州20家医院 出院诊断为ICH ICH前 在门诊治疗的2321例未接受他汀类药物患者中 18 3 住院期间接受他汀类药物治疗 1160例患者在门诊接受他汀类药物治疗 33 7 住院期间没有接受他汀类药物 住院期间使用他汀的患者未调整的30天死亡率为18 4 未使用他汀者为38