肿瘤分子靶向药物临床应用进展

肿瘤分子靶向药物临床应用进展 绍兴市中医院肿瘤内科 内容提要 一 靶向治疗药物概述二 靶向药物分类及代表药物简介三 分子靶向药物面临的问题四 常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测 一 靶向治疗药物概述 手术局部治疗 射频 介入 放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细胞 化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞 靶向治疗特异性抑制肿瘤生长关键途径 免疫治疗激发机体特异性免疫应答 肿瘤的主要治疗方式 1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗 美罗华 被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来 针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现 美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物 而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个 目前FDA注册的临床实验有106411项 其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项 不同抗肿瘤药物作用机制 传统化疗的缺点 非特异性杀伤耐药疗效达到平台某些肿瘤治疗困难毒副反应明显 1 2 3 4 选择性杀伤作用肿瘤细胞 具有更高的疗效 毒性更低 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用 靶向药物优点 靶向治疗 肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体 将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位 把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞 组织或器官内 而不影响正常细胞 组织或器官的功能 从而提高疗效 减少毒副作用的一种方法 靶向治疗层次 器官靶向 某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效 如肿瘤的介入治疗 射频热疗等 细胞靶向 分子靶向 只针对某种类别的肿瘤细胞 药物或制剂进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合 从而消灭肿瘤细胞 如I131 希罗达 脂质体阿霉素等 针对肿瘤细胞特有的受体 关键基因和调控分子为靶点的治疗 阻断癌细胞信号传导通路中某一个分子靶点 抑制肿瘤细胞生长的方法 分子靶向治疗 在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点 该位点可以是肿瘤细胞上的一个蛋白分子 也可以是一个基因片段 来设计相应的治疗药物 药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用 导致肿瘤细胞特异性死亡 而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞 所以分子靶向治疗又被称为 生物导弹 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态 具有生物相关性 在重要的器官和组织中无明显表达 是一种对恶性表型非常重要的大分子 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性 1 2 3 4 5 理想的肿瘤靶点 人类肿瘤的EGFR表达情况 肿瘤高EGFR表达 非小细胞肺癌40 80 前列腺癌40 70 乳腺癌14 90 结直肠癌45 80 胃癌30 60 胰腺癌30 50 卵巢癌35 60 头颈癌70 90 高表达通常与以下有关 浸润转移疾病晚期预后差对化疗放疗及内分泌治疗抗拒 理想的靶向抗肿瘤药物 与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构 有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性 最大限度地避免宿主的异种蛋白反应 二 靶向药物分类及代表药物简介 一 分子靶向治疗药物分类 目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类1 小分子化合物 如厄洛替尼 吉非替尼等2 大分子药物 如利妥昔单抗 曲妥珠单抗等根据作用机制分类 1 单克隆抗体 如利妥昔单抗2 酪氨酸激抑制剂 如厄洛替尼 索拉菲尼3 血管生成抑制剂 如贝伐单抗 恩度4 其他 硼替佐米 FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体 目前常用小分子靶向药物 小分子表皮生长因子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼克唑替尼拉帕替尼Bcr abl酪氨酸激酶抑制剂 imatinib Glivec 格列卫 多靶点激酶抑制剂 索拉非尼 舒尼替尼 目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物 1986年 FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那 muromonab CD3 OrthocloneOKT3 用于预防器官移植术后急性排异反应 从此 单克隆抗体在抗肿瘤 类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域 得到了有力的推广 因能选择性杀伤癌细胞 具有高效 低毒等特点 在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用 20余年来 FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物 其中有9种药品已用于肿瘤治疗 单克隆抗体的组成成分 早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成 对人潜在高度抗原性 在输注期间存在引起超敏反应的风险 另外 患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体 由此抵消单克隆抗体的治疗效应 近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白 其中 嵌合型抗体含65 人源化抗体含95 人型抗体含100 的人蛋白 抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别 即 莫单抗 momab 为鼠源性 昔单抗 ximab 为嵌合型 珠单抗 zumab 为人源化 目单抗 mumab 为人型单克隆抗体 单克隆抗体的结构 单克隆抗体分类 抗肿瘤单抗分两类 1 抗肿瘤单抗药物 这类药物能结合到肿瘤细胞 通过直接的抗原 抗体反应导致细胞死亡 如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗 Rituxan 抗血管内皮生长因子 VEGF 的贝伐单抗 Bevacizumab 等 2 抗肿瘤单抗耦联物 以单抗为载体 与放射性核素 免疫毒素或细胞毒素耦联 构成单抗耦联物 通过单抗结合到肿瘤细胞上 利用放射性核素 免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞 如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗 Tositumomab 商品名 Bexxar 抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素 Calichemicin 耦联物等 单抗的结构特点 体积小 穿透性好 能更有效地透入肿瘤 分子小 消除快 半衰期短 累积毒性小 所携带的弹头脱离后 可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小 能穿过血脑屏障 因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的 单克隆抗体抗肿瘤机制 单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题 1 嵌合型单克隆抗体进入人体后 有可能引发种属排斥反应 导致人抗鼠抗体 HAMA 的产生 引起严重过敏反应和其他不良反应 2 实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹 单克隆抗体难以穿透此屏障 3 单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵 4 肿瘤细胞具有异质性 单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤 二 代表药物临床应用 利妥昔单抗 Rituximab 美罗华 抗CD20单克隆抗体 可与CD20特异结合的鼠源可变区 人源 恒定区 人源IgG1的Fc片断 利妥昔单抗 1997年11月上市 是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物 与CD20抗原特异性结合 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 ADCC 和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞 从而抑制B细胞增殖 诱导B细胞凋亡 提高肿瘤细胞对化疗的敏感性 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 国际工作分类B C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤 的治疗 CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤 DLBCL 应与标准CHOP化疗 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 8个周期联合治疗 临床适应症 1998年9月25日上市 是一种将人IgG1稳定区和针对HER 2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗 P185单克隆抗体 作用机制 干扰HER 2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成 抑制信号传导系统的激活 抑制肿瘤细胞的增殖 曲妥珠单抗 Trastuzumab 赫赛汀 抗HER 2单克隆抗体 1 适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌 2 单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌 3 与紫杉醇或者多西他赛联合 用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者 临床适应症 2004年2月26日上市 是一种表皮生长因子受体 EGFR IgG1单克隆抗体 为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体 由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成 作用机制 与EGFR有很强的亲和力 能封闭生长因子的结合位点 阻止配体诱导的受体活化和磷酸化 抑制酪氨酸激酶活化 阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路 抑制细胞增殖 抗血管生成和转移 促进细胞凋亡 西妥昔单抗 Cetuximab 爱必妥 抗EGFR单克隆抗体 1 2004年2月26日 美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性 伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌 或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌 2 美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案 3 2007年爱必妥在中国成功上市 用于治疗上述两种疾病 西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物 临床适应症 2 小分子酪氨酸激酶抑制剂 1980年 Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒 RSV 感染的细胞转化基因产物 即酪氨酸激酶 TK 酪氨酸激酶与肿瘤发生 发展的关系密切 超过50 的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性 它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生 此外 该酶还与肿瘤的转移 血管生成及肿瘤对化疗的耐药性有关 对酪氨酸激酶抑制剂的研究 是目前抗肿瘤药物研发的热点 细胞中信号转导是一个复杂的 多因素交叉的蛋白质网络系统 上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在多种途径 单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果 多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子 大量临床研究证实 该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效 近年来 美国FDA先后批准了伊马替尼 imatinib 索拉非尼 sorafenib 苏尼替尼 SUnitinib 拉帕替尼 1apatinib 和达沙替尼 dasatinib 5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市 2001年5月10日 美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr Abl基因错位的慢性粒细胞白血病 CML 2002年2月 美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤 GIST 该药是靶向治疗最成功的范例 伊马替尼 Imatinib 格列卫 伊马替尼可能作用机制 细胞核 信号转导通路的活化 c Kit受体 伊马替尼应用前 伊马替尼 阻断ATP结合 信号转导通路受抑制 细胞膜 ATP结合受体激酶部分 c kit的配体为干细胞生长因子 临床适应症 1 用于不能手术切除和 或转移的恶性胃肠道间质瘤 GIST 的患者 2 用于慢性粒细胞白血病 CML 急变期 加速期或 干扰素治疗失败后的慢性期患者 2002年7月 美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 NSCLC 作用机制 苯胺喹唑啉化合物 是一种表皮生长因子受体 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂 TyrosineKinaseInhibitor TKIs 与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争 阻断其酪氨酸激酶活性 进而阻断EGFR的信号传导通路 吉非替尼 Gefitinib 易瑞沙 临床适应症 1 既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 NSCLC 既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗 2 本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究 尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实 3 吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗 基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随机对照临床试验表明 治疗后未显示任何受益 对东方人 女性 腺癌 尤其是细支气管 肺泡癌 不吸烟者疗效较好 病例 28岁 男 不吸烟病史 咳血痰 痰和肺泡灌洗液细胞学诊断腺癌既往治疗方案 健择 顺铂 2 PD吉非替尼靶向治疗250mgQD 治疗前后CT比较 注意事项 升高胃pH值的药物 在健康志愿者中进行临床研究 表明与能明显持续升高胃pH至 5的药物合用 可使吉非替尼的平均AUC降低47 这可能降低吉非替尼疗效 吉非替尼主要通过肝细胞色素P 450系的CYP3A4代谢 所以吉非替尼可能会与诱导 抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用 最常见 发生率20 以上 的药物不良反应为腹泻 皮疹 瘙痒 皮肤干燥和痤疮 一般见于服药后的第1个月内 通常是可逆性的 索拉非尼 Sorafinib 多吉美 2005年12月20日 美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物 成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物 是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制 是一种多重激酶抑制剂 能抑制丝氨酸 苏氨酸激酶Raf 1及VEGFR PDGFR Kit Flt 3等多种受体的酪氨酸激酶 1 抑制Raf MEK ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 2 通过抑制VEGFR PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成 间接地抑制肿瘤细胞的生长 治疗不能手术的晚期肾细胞癌 治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌 临床适应症 3 抗肿瘤血管生成药 上世纪70年代初 Folkman首先提出 肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成 的概念 从此靶向血管生成的制剂在很多疾病 尤其是肿瘤中受到广泛关注 以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗已成为近年来研究的热点 目前已有超过30种抗肿瘤血管生成药物正在进行临床研究 经过几十年的发展 2004年2月 美国食品药品管理局 FDA 批准了第一个抗血管生长药物阿瓦斯丁 avastin 用于结直肠癌的一线治疗 该药通过靶向作用于血管生长的关键介质 血管内皮生长因子 VEGF 治疗转移性结直肠癌 2005年恩度获中国新药证书 是我国自主研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素 血管发生中内皮细胞的激活 分裂及迁移 目前认为 血管生成是肿瘤生长的前提 许多肿瘤的微血管密度 MVD 变化是一项独立的预后因素 而在成人 血管内皮生长因子 VEGF 是血管通透性和内皮细胞存活与分裂的潜在诱导者 被认为是目前作用最强的促血管内皮细胞分裂原形成因子 其表达水平增加提示患者预后不良 靶向VEGF能经阻滞血管形成这一肿瘤发展和转移的关键过程而限制肿瘤生长 如果没有新血管形成 肿瘤就不能生长至超出其已存在的脉管系统2 3mm外大小 血管生成的 开关 作用机制 1 其消除促血管形成因子作用 2 抑制内皮细胞的生成 迁移 3 抑制基底膜降解 4 另外 抗VEGF治疗可能改变肿瘤血管网 使肿瘤血管趋于正常化 一项关于晚期直肠癌的研究表明贝伐单抗能降低50 左右的肿瘤血管密度 导致了肿瘤细胞凋亡增加据报告 在贝伐单抗治疗后 肿瘤间质压持续降低 使瘤细胞对后续的细胞毒治疗变得更敏感 抗血管生成药分类 1 抗血管内皮生长因子 如与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单抗 对抗细胞外VEGFR的抗体IMC ICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂 SU6668和ZD6474 2 抑制内皮细胞增殖和迁移 如TNP470和国产重组人内皮抑素 商品名恩度 3 针对血管基底膜和细胞外基质 主要是基质金属蛋白酶抑制剂 MMPIs 如Batimastat Marimastat等 此外 还有通过其它机制抗血管生成的药物 如沙利度胺 骨髓毒副作用轻 抗血管生成药临床优势 针对性强 不易产生耐药 抗瘤谱较广 抗血管生成药的缺点 难以达到彻底消灭或根除肿瘤的效果 易出现血栓形成 出血 生殖功能障碍 伤口愈合延迟等不良反应 最佳用药时间和剂量尚未确定 治疗获益时间短暂 有时临床前动物研究疗效显著但临床试验效果不佳 代表药物临床应用 贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床的抗血管生成靶向制剂 与标准化疗联用作为结肠直肠癌的一线和二线用药以及肺癌联合治疗的一线用药 在转移性结肠直肠癌 肺癌等治疗时与标准化疗联用已显示可改善患者生存率日 贝伐单抗 Bevacizumab 阿瓦斯汀 可与VEGF特异结合的鼠源可变区 人源IgG1的Fc片断 血管生成是肿瘤生长的关键驱动因素 1 BergersG BenjaminLE NatRevCancer2003 3 401 410 2 KimKJ etal Nature1993 362 6423 841 844 3 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles161 960 963 贝伐单抗作用机制 1 2004年2月26日 美国FDA批准贝伐单抗联合以5 FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌 使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂 2 2005年 美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案 3 2006年10月11日 美国FDA批准将贝伐单抗联合紫杉醇 卡铂方案作为局部进展 复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案 临床适应症 用药注意事项 最严重的不良反应为胃肠穿孔 伤口并发症 出血 高血压危象 肾病综合症 充血性心力衰竭 最常见的严重不良反应 NCI CTC3 4级 为 无力 疼痛 高血压 腹泻 白细胞减少 贝伐单抗应在术后28天以后使用 且伤口完全愈合 贝伐单抗需用100ml0 9 的生理盐水稀释 不能用葡萄糖溶解 恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素 2005年获中国新药证书 作用机制 重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品 其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成 阻断了肿瘤细胞的营养供给 从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的 与化疗药物联用还可能通过影响VEGF介导的多重内药 提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 重组人血管内皮抑素 rh endostatin 恩度 临床适应症 联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的 期非小细胞肺癌患者 临床实践中 还应用于转移性结直肠癌 恶性胶质瘤 软组织肉瘤等 注意事项 在临床使用时 应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用 过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用 有严重心脏病或病史者应慎用 使用过程中应定期进行心电检测 常见的药物不良反应主要有心脏不良反应 表现为用药初期少数患者可出现轻度疲乏 胸闷 心慌 绝大多数不良反应经对症处理后可以好转 不影响继续用药 过敏反应表现为全身斑丘疹 伴瘙痒 此不良反应为可逆 暂停使用药物后可缓解 三 抗肿瘤靶向药物存在的问题 1 需持续用药 易复发进展 用于CML 有效期较长 但停药复发伊马替尼用于胃肠间质瘤 一般10 14个月失效厄洛替尼片中位有效时间8个月 所有靶向药物 缓解时间有限 2 价格昂贵 每月花费在2 10万之间 研发代价高 根据美国几大制药公司不完全统计 以高通量筛选为例 筛选发现有效新药的机率是百万分之三 百万分之零点零三 销售价格高 吉非替尼0 25mg 10片 合5260元 合重组人血管内皮抑制素15mg 支1066元 支厄罗替尼150mg 30粒 瓶19800元 瓶贝伐单抗400mg 16ml 盒30000元 3 毒性 靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞 靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用 但由于制作工艺 如人 鼠嵌合型抗体 和靶点非特异性分布 仍然存在过敏 心脏毒性和皮疹等不良反应 此外 靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视 已有报道 吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难 厄罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹 利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下 甚至影响体液免疫功能 4 分子靶标策略 分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作用 而忽视了整个机体对疾病和药物的作用 针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想 或是易产生耐药 分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能 5 靶点相同 治疗结果不同 西妥昔单抗和吉非替尼均作用于EGFR 但在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果 前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用 甚至能逆转化疗的耐药 而后者在晚期非小细胞肺癌治疗的四个国际大型 期随机临床研究均以失望结果而告终 完全不能增