CRRT时药代动力学

CBP的药代动力学及药物调整 CompanyLogo 目录 CompanyLogo 目录 CompanyLogo CRRT概念 CRRT是采用每天连续24小时或接近24小时的一种长时间的连续的体外血液净化治疗方法以替代受损的肾功能 CompanyLogo 危重病患者的临床特点 病情重而复杂 变化迅速常伴血流动力学的改变常伴多脏器功能不全 肾 肝 心 肺等 常伴内环境严重紊乱 CompanyLogo 药代动力学定义 是研究药物在体内的吸收 分布 代谢与排泄过程的学科 是机体对药物的处理过程 CompanyLogo CRRT患者药代动力学改变 用药种类多 相互作用复杂疾病影响药物代谢动力学CRRT影响药物代谢动力学 CompanyLogo CRRT影响药物代谢动力学 直接影响 对流弥散吸附治疗剂量间接影响 CompanyLogo 研究现状 研究不多病例数少CRRT标准不一患者病理生理状态不同 CompanyLogo 正常人药代动力学存在个体差异CRRT患者药代动力学的个体差异更大准确预测危重患者的药代动力学可能只是一个梦想 CompanyLogo 目录 CompanyLogo CRRT药物清除的影响因素 药物性质血液净化方式及透析器患者自身情况 CompanyLogo 一药物性质 清除率表观分布容积半衰期蛋白结合率药物电荷分子量药物筛选系数 CompanyLogo 清除率 清除率 clearance CL 机体在单位时间内清除药物的血浆容量 也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除 CompanyLogo 药物的清除途径 体内清除 肾 肝 胆道等体外清除 滤过 透析 灌流 置换等 CompanyLogo CRRT患者药物清除率改变 肾脏功能改变肝脏血流下降肝酶活性改变CRRT清除 CompanyLogo 清除率 clearance CL 药物维持剂量 清除率 目标血浆浓度 给药间隔 ml min mg ml min CRRT影响药物代谢因素 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution Vd 当血浆和组织内药物分布达到平衡后 体内药物按此时的血药浓度在体内分布时所需的体液容积 CompanyLogo 表观分布容积意义 负荷剂量 Vd 血浆药物浓度估计药物分布范围Vd高代表药物组织结合率高 清除率就低 药物Vd 1L kg易清除 2L kg难以清除 CompanyLogo 表观分布容积改变原因 细胞外液量改变血液丢失液体复苏液体转移入第三间隙毛细血管渗漏 水肿呕吐 腹泻腹水蛋白结合率改变循环衰竭 组织灌注下降 CompanyLogo 危重患者表观分布容积改变 危重患者实际Vd与理论上Vd不同存在个体间和个体内差异重症患者万古霉素 大部分 内酰胺类抗生素Vd与正常人相似 但氨基糖苷类Vd可增加25 CompanyLogo 半衰期 半衰期 halflife t1 2 血浆药物浓度下降一半所需要的时间可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内清除所需要的时间半衰期取决于药物清除率和分布容积t1 2 0 693 Vd CL CompanyLogo 蛋白结合率 蛋白结合率 proteinbinding PB 游离型药物结合型药物游离型药物具有生物活性结合型药物不能跨膜转运 CompanyLogo 不同抗生素的蛋白结合率 CompanyLogo 危重患者蛋白结合率改变 酸中毒 发热游离脂肪酸增多低蛋白血症 1 酸性糖蛋白增多尿毒症毒素 高胆红素血症其他药物影响 CompanyLogo 筛选系数 筛选系数 sievingcoefficients S S 1 PB CompanyLogo 不同抗生素的筛选系数 CompanyLogo 药物电荷 滤过膜常吸附阴离子 带负电荷 带正电荷的药物滤过减少 而带负电荷的药物滤过率增加 庆大霉素PB低 Vd小 分子量不大 但由于其携带多价阳离子 CRRT后仍有部分药物滞留体内 CompanyLogo 弥散 对流 吸附 500 5000 50000 分子量 CompanyLogo 不同抗生素的分子量 CompanyLogo 分子量 小分子易以弥散方式通过透析膜孔 药物清除与分子大小成反比大分子常以对流通过 除非其分子量超过膜孔大小 否则清除与超滤率相关多数药物的分子量小于500Da 很少大于1500Da高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除 CompanyLogo 二净化方式及透析器 血液净化原理对流弥散吸附 弥散 对流 吸附 500 5000 50000 CompanyLogo 透析器的性质 包括膜的孔径 超滤系数 表面积是影响药物清除的几个主要因素之一 超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更多分子量较大的药物 不同的滤器其吸附的能力不同吸附有一个饱和过程 它对药物清除的多少取决于更换滤器的频率 通常滤器使用18 24小时就没什么吸附作用了 CompanyLogo 三患者自身的影响 多种因素可改变血浆蛋白结合率不同的疾病也会改变药物的Vd 筛选系数 超滤率等 CompanyLogo 目录 CompanyLogo 血液滤过时体外药物清除的评估 血液滤过以对流方式清除药物后稀释法药物清除率 ml min 超滤率 ml min 1 蛋白结合率 前稀释法药物清除率 ml min 超滤率 ml min 1 蛋白结合率 血流量 血流量 置换液流量 CompanyLogo 血液透析时体外药物清除的评估 血液透析以弥散方式清除药物弥散时间足够 大小分子药物清除率相等 均为透析液流量透析液流量增加 不同分子量药物清除区别明显 分子量依赖 连续性血液透析时 透析液流量相对较低 不同分子量的药物清除率差异小 CompanyLogo 血液透析时体外药物清除的评估 透析饱和度 Sd 表示通过弥散清除的能力 CompanyLogo 影响Sd的因素 PB改变药物 透析膜相互作用药物分子量膜孔径 厚度 面积CVVHD时 透析液流量 血流量 Sd 1 PB CompanyLogo 目录 CompanyLogo CRRT药物剂量调整原则 根据药效动力学调整根据血药浓度调整利用现有研究资料调整根据CRRT药物清除量调整 CompanyLogo 根据药效动力学调整 血管活性药物镇静 镇痛 肌松药物胰岛素 抗凝药物 CompanyLogo 根据血药浓度调整 对治疗指数低的药物 如强心苷 抗心律失常药 抗惊厥药 茶碱等药物尤为必要给予药物剂量 理想血药浓度 实际血药浓度 表观容积分布 体重 CompanyLogo 利用现有研究资料调整 最容易的方法 以尿素清除率为基点计算标准HD清除率180ml min 4hCRRT清除率30ml min 24hCRRT与HD的清除机制不同 CRRT治疗患者药代动力学个体差异更大借鉴 不能完全照搬 CompanyLogo 根据CRRT药物清除量调整 参考现有文献研究有限绝大多数为小样本资料CRRT参数未作很好界定在具体应用时必须考虑患者的病理生理及CRRT的差异 CompanyLogo CRRT药物剂量调整原则 负荷量取决于Vd 无需调整肾功能不全时 以肾脏清除为主的药物在给予维持量时 应根据肾脏对药物清除的减少进行调整 肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿 取决于药物体外清除率 体外清除率可以通过相关公式计算 也可查阅有关文献药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔 CompanyLogo 万古霉素 中等大小分子量肾功能不全时半衰期明显延长常规间歇透析不被清除CVVH CVVHD CVVHDF都可以清除 CompanyLogo 万古霉素 三乙酸纤维素透析器进行高通量血透时 万古霉素能很好清除推荐 负荷剂量1g维持剂量0 5g每次HEHD后 JMedAssocThai 2006Jul 89 7 986 91 CompanyLogo 万古霉素 IntensiveCareMed 1999 25 1100 1104 负荷剂量 15 20mg kg维持剂量 250 500mgq12h 万古霉素750mgq12HClCVVHDF 76 16 5 为达到15mg L的稳态浓度 推荐剂量为450mgq12h BrJClinPharmaco58 3259 268 CompanyLogo 万古霉素 CompanyLogo 万古霉素 负荷剂量 15mg kg维持剂量 0 25 0 5q12h高通量时 0 5q6h建议监测血药浓度 ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 A B C 替考拉宁400mgqdA 200mgq48hB 200mgq48hC 400mgq24h CAVH清除替考拉宁低CAVH时替考拉宁用量同肾损害时用量 CompanyLogo 替考拉宁 无尿CRRT患者的CLCRRT与健康志愿者的CL相当或略高负荷量 6mg kg3 4剂维持量 3 6mg kg 24 对低蛋白 高通量 残余肾功能者 需加大剂量有必要监测血药浓度 ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 利奈唑胺 分子量331D蛋白结合率31 Vd40 50L65 在肝脏代谢30 在尿中以原形排泄 CompanyLogo 利奈唑胺 利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除利奈唑胺给药后3小时开始透析 在大约3小时的透析期内约30 的剂量可清除利奈唑胺应在血透结束后给药 CompanyLogo 利奈唑胺 CRRT推荐剂量 600mgq12h高通量 后稀释时 可增加到600mgq8h CompanyLogo 伊米配能 西司他丁 70 伊米配能以原形从尿中排泄肾功能不全时 西司他丁蓄积比伊米配能明显肝功能不全时 西司他丁易蓄积 CompanyLogo 伊米配能 西司他丁 CRRT时 为使伊米配能血药浓度达2mg L 建议500mgq12h或500mgq8h如MIC 4mg L 给予500mgq6h CompanyLogo 美罗培南 CLcr ml min CLCRRTt h 95 93 6 1 5123 522 2 731 129 3 72 ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 美罗培南 肾功能状态Cmin给药方法anephric 4mg L0 5q6h q8hmoderateresidualrenalfunction 2mg L0 5q6hPreseveredrenalfunction 1mg L2gq8h ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 美罗培南推荐剂量 CRRT时美罗培南起始剂量 0 5q6h q8h对残余肾功能的患者 1gq4 6h必要时进行血药浓度监测 ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 美罗培南 CRRT时美罗培南清除与肌酐清除率明显相关septicpatientsCL 6 63 0 064xCLcrpolytraumatizedpatientsCL 6 63 0 72xCLcrMIC 4mg L 推荐持续应用美罗培南MIC 8mg L 对多发伤患者不推荐应用美罗培南 ClinPharmacokinet 2008 47 3 173 80 CompanyLogo 内酰胺酶抑制剂复合物 哌拉西林 他唑巴坦氨苄西林 舒巴坦 CompanyLogo 哌拉西林 他唑巴坦 CRRT时 哌拉西林被清除 他唑巴坦较易蓄积 他唑巴坦蓄积造成的副作用尚不明确CRRT时 哌拉西林 他唑巴坦2g 0 25gq6hCVVHDorCVVHDF患者铜绿假单胞菌感染 可加量至3g 0 375gq6h CompanyLogo 哌拉西林 他唑巴坦 CLcr ml min CLCRRTt h 8 6737 62 5 7 8 7 925 212 7 35 4 4 2 4 182 42 8 13 1 2 6 5 0 ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 哌拉西林 他唑巴坦 在适度的QUF QD的CVVH或CVVHDF时 哌拉西林 他唑巴坦推荐剂量 4 0 0 5q8h在有残余肾功能时 特别是MIC在32 64mg L时 推荐剂量 4 0 0 5q4h ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 氨苄西林 舒巴坦 CVVH3gq12hCVVHDorCVVHDF3gq8h CompanyLogo 头孢菌素 头孢他定头孢吡肟头孢曲松 CompanyLogo 头孢菌素 除了头孢曲松 头孢唑啉 头孢噻肟 头孢他定 头孢吡肟主要经肾脏排泄 肾功能不全易蓄积CVVHDorCVVHDF时 上述头孢菌素清除与Ccr30 50ml min一致 而CVVH时清除较少 CompanyLogo 头孢他啶 10 的蛋白结合率 低Vd 肾脏排泄CLCRRT与流量明显相关推荐剂量 0 25 0 75q12h CompanyLogo 头孢吡肟 16 19 的蛋白结合率 低Vd 肾脏排泄CRRT时 明显清除CVVH时 1 2gq12hCVVHD CVVHDF时 2gq12h高通量时 尤其在有残余肾功能时 2gq8h ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 头孢曲松 蛋白结合率高 部分通过肝脏代谢 胆道排泄CRRT时 头孢曲松清除与肾功能正常者一样 不需调整剂量2gq12 24对有残余肾功能 低白蛋白血症 高通量时应适度加大剂量 CompanyLogo 氨曲南 CVVH1 2gq12hCVVHDorCVVHDF2gq12h CompanyLogo 氟喹诺酮类 环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星 CompanyLogo 环丙沙星 多途径清除 肾脏清除占50 60 肝脏代谢占20 CRRT清除 CVVHDF CVVHCVVH 400mgq24hCVVHDF 400mgq12h 肝功能正常时 ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 左氧氟沙星 大部分以原型经尿排泄 肾功能不全需调整剂量间隙血透不影响清除 血透后不需追加剂量CRRT显著清除 CVVHDF CVVH负荷剂量 500mg维持剂量 250mgq24hOR500mgq48h高通量或残余肾功能 500mgq24h ClinPharmacokinet2007 46 12 997 1038 CompanyLogo 莫西沙星 CRRT时不需调整剂量 400mgq24h CompanyLogo 氨基糖苷类 亲水性 低Vd 几乎全部肾脏清除危重症患者分布容积增加CRRT时清除大致相当于Ccr10 40ml min建议监测血药浓度 CompanyLogo 庆大霉素 G 菌 1mg kgq24 36hG 菌 负荷量3mg kg 维持量2mg kgq24 48h CompanyLogo 妥布霉素 G 菌 NotapplicableG 菌 负荷量3mg kg维持量2mg kgq24 48h CompanyLogo 丁胺卡那 G 菌 NotapplicableG 菌 负荷量10mg kg维持量7 5mg kgq24 48h CompanyLogo 抗真菌类 三唑类两性霉素B棘白菌素类 CompanyLogo 氟康唑 80 经肾排泄 肾功能不全需减量CVVHD和CVVHDF时氟康唑清除较快 肾功能正常者 CVVH400mgq24hCVVHDorCVVHDF400 800mgq24h CompanyLogo 氟康唑 Int