6第六章细胞因子PPT课件

第六章细胞因子 cytokine CK 第一节概述 一 概念细胞因子 cytokine CK 指由细胞分泌产生的低分子量可溶性蛋白质 为生物信息分子 具有调节固有免疫和适应性免疫应答 促进造血 以及刺激细胞活化 增殖和分化等功能 不包括补体 免疫球蛋白和一般生理性细胞产物 根椐产生细胞 可分为 1 淋巴因子 lymphokine 淋巴细胞分泌2 单核因子 monokine 单核巨噬细胞分泌3 其他细胞分泌的细胞因子 干扰素治疗急性乙型肝炎患者GeraldM Edelman 男 35岁 主诉 因近日胃口欠佳 乏力 反复出现头晕 肝区不适而入院 患者入院前 自感全身乏力 萎靡 食欲不振 并有恶心 呕吐 头晕 失眠 巩膜 皮肤出现黄染入院 患者自述6年前体检发现HBsAg阳性 未作任何治疗 入院后 体格检查 肝肿大于肋下1cm 压痛 左肋下可触及脾脏 实验室检查 谷丙转氨酶升高 诊断为急性乙型肝炎 住院后经用拉米夫定 肝泰乐 维生素等抗病毒和护肝药物治疗两个半月 病情仍未明显好转 根据患者病情迁延不愈 医生随即在原用药的基础上 使用干扰素抗病毒治疗 500万U 次 使用干扰素四个月后 病人自感觉状态好转 使用干扰素抗病毒治疗6个月 患者血清谷丙转氨酶转正常 HbsAg转阴性 病人痊愈出院 问题 1 为什么使用干扰素能治愈 乙肝 干扰素有哪些特点 2 除干扰素外细胞因子还有哪几大类 其理化性质和作用特点如何 二 细胞因子的共同特性 受抗原 丝裂原等刺激后由细胞分泌产生 多为小分子 对靶细胞作用通常无抗原特异性 在较低浓度下即有生物学活性 通过与靶细胞表面受体结合发挥作用 以自分泌 旁分泌和内分泌的形式发挥作用 一种细胞因子可由多种细胞产生 一种细胞也可产生多种细胞因子 一种细胞因子可作用于多种类型细胞 多效性 多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞 重叠性 一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能 拮抗性 一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能 协同性 细胞因子在体内相互调节 形成复杂的细胞因子网络 第二节细胞因子的分类和生物学活性 一 细胞因子种类及各类的主要活性细胞因子可分为白细胞介素 干扰素 肿瘤坏死因子家族 集落刺激因子 趋化因子和生长因子等 一 白细胞介素 interleukin IL 简称白介素 是一类介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子 有30种 IL 1 IL 35 IL 1产生细胞 APC 淋巴细胞等生物学活性 协同刺激T B细胞的活化 增殖与分化 诱导其他细胞产生IL 2 6 8 CSF等 促进单核巨噬细胞 NK细胞活化 内源性致热原 炎症介质 IL 2产生细胞 活化的T细胞 Th1 生物学活性 刺激T细胞生长增殖 产生细胞因子 B细胞增殖分泌抗体 增强Tc NK M 细胞毒活性 二 干扰素 interferon IFN 是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的糖蛋白 具有抗病毒 抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活性 分类 三类IFN IFN I型干扰素 白细胞 成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生IFN 型干扰素 由活化T细胞和NK细胞产生 生物学作用有 抑制病毒复制 抗肿瘤 免疫调节功能 三 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 分为 TNF TNF 两种 主要功能包括 杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 参与炎症反应 免疫调节 四 集落刺激因子 colony stimulatingfactor CSF 是指能够刺激骨髓造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化 并能在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子 巨噬细胞集落刺激因子 M CSF 粒细胞集落刺激因子 G CSF 粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 多克隆集落刺激因子 Multi CSF IL 3 五 趋化性细胞因子 chemokine 指具有趋化功能的细胞因子 分子量为8 10kD 根据第一 二个半胱氨酸 Cys 排列方式分为4个亚家族 CXC IL 8CC 单核细胞趋化蛋白 1 monocytechemotacticprotein 1 MCP 1 C CX3C 六 生长因子 growthfactor GF 是具有刺激细胞生长作用的细胞因子 主要有 转化生长因子 TGF 表皮细胞生长因子 EGF 血管内皮细胞生长因子 VEGF 案例 有一组病人被确诊为黑色素瘤 该组病人病情有如下特点 均为30岁以上成人 肿瘤原发部位为足底部或外阴及肛门周围皮肤 在病变发展过程中均有黑痣色素加深 体积增大 生长加快或溃破 发炎和出血等恶变的征象 肿瘤均在早期发生转移 转移部位见于肺 脑 部分病人有家族史 治疗 Rosenbery等在1989年首次采用将TNF 基因和IL 2基因导入肿瘤浸润淋巴细胞 TIL 的过继性免疫疗法 治疗了上述7例晚期黑色素瘤病人 结果 TIL细胞在病人体内存活了3周至3个月 肿瘤均有不同程度缩小 其中1例病人存活2年以上 1例病人存活近1年 取得了肿瘤细胞因子基因治疗的初步成功 问题 1 为什么细胞因子TNF 和IL 2基因能用于黑色素瘤的治疗 2 TNF 和IL 2由哪些细胞产生 3 它们有何生物学作用 1 黑色素瘤又称恶性黑色素瘤 是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤 此瘤多发生于皮肤 但也可见于黏膜和内脏器官 黑色素瘤的预后大多很差 淋巴管及血管转移常见 确诊本病后 病人的生存期为4 12个月 本病发病原因不明 一般认为与内分泌有关 经长时间日光照射 创伤刺激 不彻底的烧灼或活体检查 免疫功能低下 病毒感染等也可诱发本病 黑色素瘤目前以外科手术为主要治疗方法 但该方法对黑色素瘤 特别是晚期黑色素瘤疗效不佳 目前认为如果结合免疫和细胞因子等治疗 有可能提高疗效 本案例通过把TNF 和IL 2基因导入肿瘤浸润淋巴细胞 TIL 然后将该细胞接种到病人的肿瘤组织 TIL在存活的过程中不断产生TNF 和IL 2 这些细胞因子通过直接作用 促进机体免疫细胞的增殖 分化和激活等方式杀伤局部的肿瘤细胞 从而达成一定的抗肿瘤效果 同时 与直接给予肿瘤病人细胞因子的疗法相比 因本方法直接作用于肿瘤部位 有效果较好 副作用较少和大大减少用药和治疗次数等优点 2 TNF 主要由活化的单核 巨噬细胞产生 IL 2主要由Th1细胞产生 3 TNF 的生物学作用包括 抑制或杀伤肿瘤细胞 抗感染作用 免疫调节 炎症介质 致热作用 TNF是一种内源性致热原 可直接刺激人体体温调节中枢引起发热 IL 2的生物学作用主要有 促进T B细胞增殖和分化 促进NK细胞活化 第三节细胞因子的生物学功能 一 参与和调节免疫应答IL 1 IL 2 IFN等可刺激T B细胞的生长增殖 上调MHC 类分子的表达 Th1细胞分泌的IFN IL 2能促进CTL NK和巨噬细胞的增殖 增强这些细胞的活性 Th2细胞分泌的IL 4 IL 5能刺激B细胞活化增殖 促进体液免疫 二 介导炎症反应前炎症细胞因子 pro inflammatorycytokine 指IL 1 IL 6 TNF和趋化性细胞因子 它们是炎症级联反应的启动者 能使血管内皮细胞和白细胞表达粘附分子 使白细胞于炎性处渗出 三 刺激造血功能如M CSF GM CSF G CSF刺激粒细胞和单核细胞的产生 EPO刺激骨髓红系增生 四 诱导细胞凋亡IL 2可诱导抗原活化的T细胞发生凋亡 TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡 五 促进创伤的修复 第四节细胞因子受体 一 细胞因子受体 CKR 分类 膜结合型细胞因子受体 mCKR 可溶性细胞因子受体 sCKR 一 免疫球蛋白基因超家族如IL 1R IL 6R M CSFR SCFR 二 造血因子受体家族 型细胞因子受体家族 包括IL 2 7 IL 9 IL 11 IL 13 IL 15 GM CSF和G CSF受体 三 干扰素受体家族 型细胞因子受体家族 如IFNR 四 TNF受体超家族 型细胞因子受体家族 TNF受体 神经生长因子受体 五 趋化性细胞因子受体家族系G 蛋白偶联受体二 可