睡眠和觉醒的机制.doc

学习资料收集于网络，仅供参考睡眠和觉醒的机制(6)发表时间：2007-02-25 11:40:26作者：无忧睡眠网来源：无忧睡眠网（3）促进觉醒的血源性因子肾上腺素（epinephrine）通常由肾上腺髓质释放入血，早期的研究发现脑室内注射肾上腺素可以使睡眠的动物产生皮层活动，另外的一些研究也表明由交感神经释放的外周循环肾上腺素可以通过网状激活系统作用于中枢产生皮层活动和觉醒，但后来认识到肾上腺素不能通过血脑屏障。然而肾上腺素和其它一些血源性物质可以作用于位于血脑屏障以外的特殊的脑室周围器官（circumventricularorgans），如延髓的最后区、下丘脑的正中隆起（medianeminence）、终板血管器（organumvasculosum），从而在睡眠-觉醒周期和植物神经和神经内分泌调节中具有重要作用。组胺(histamine)组胺由外周组织产生，在兔的脑室内注射组胺可以产生觉醒作用，而且觉醒状态的兔与睡眠状态的兔相比，其血中可以测到高水平的组胺，说明组胺是作为一种神经体液因子参与觉醒和睡眠的调节。与肾上腺素一样，组胺通过位于血脑屏障以外的脑区域起作用。其它因子包括垂体激素在内的外周化学性因子的作用可以加强或改变中枢的状态，而且皮质激素如肾上腺皮质分泌的糖皮质激素可以容易的进入脑多种神经细胞，与特殊受体直接作用来加强觉醒。人类血浆内的皮质醇也有明显的昼夜节律，在夜间慢波睡眠时降至低点，在清晨和觉醒时升高，这很可能反映出激素为觉醒的预备机制。 2慢波睡眠的化学介质（1）神经递质与慢波睡眠5羟色胺（serotonin，5-HT）在早期的研究中就发现5-HT可能对慢波睡眠形成有一定作用，其作用可能与拮抗儿茶酚胺有关，单胺氧化酶抑制剂如巴吉林（pargyline）和尼亚酰胺（nialamide）可阻止5-HT的代谢，这些药物显示出具有延长和加强慢波睡眠的作用，而阻止5-HT合成的药物(如parachlorophenylalanine)则可以引起失眠。20世纪60年代，通过免疫荧光技术发现5-HT定位于脑干的中缝神经细胞（rapheneurons），因此考虑到中缝核(raphenuclei)很可能是脑干慢波睡眠系统的组成部分。中缝核位于脑干中线上，从延髓至脑桥和中脑，5-HT神经细胞对脑和脊髓具有广泛的神经支配，其吻侧中缝核（rostrallylocatedraphenuclei）主要向前投射至前脑，包括丘脑、下丘脑、前脑基底和皮层区域，其尾侧中缝核(caudallylocatedraphenuclei)主要向尾部投射至脊髓。损伤猫的5-HT中缝核可引起猫完全失眠，中缝核的部分损伤，包括延髓、脑桥或中脑的中缝核，则可引起睡眠不同程度的降低，慢波睡眠数量与前脑缝际核损伤量以及5-HT损耗量有关。这说明5-HT的中缝核组成了完整的脑干睡眠产生系统。临床上因脑部损伤引起的失眠与中脑尾部、脑桥被盖，尤其是中缝核的损伤有关，而用5-HT的前体5-HTP可以使失眠患者的慢波睡眠恢复。由中缝核损伤引起的失眠可以恢复，尤其是由5-HT选择性神经毒性药物所致的损伤，并且很早也注意到由药物造成5-HT损耗所引起的失眠可以恢复。因此5-HT对慢波睡眠并非必须。进一步的研究也发现5-HT神经细胞对维持睡眠也无重要作用，5-HT神经细胞在慢波睡眠产生和持续期间其活动频率实际上是降低的，而在异相睡眠时其活动停止。生化研究也表明5-HT的释放在慢波睡眠和异相睡眠时要比清醒时低。因此5-HT能神经细胞在睡眠维持时并无必要作用。5-HT正常情况下对睡眠的产生有促进作用，5-HT神经细胞可能在清醒时产生作用促使睡眠的发生。电刺激中缝核尽管不能产生睡眠但可以使行为和感觉迟钝、痛觉丧失，因此5-HT具有消弱其它系统对皮层刺激的作用。近期的研究也表明5-HT对脑桥中脑被盖和前脑基底的胆碱能细胞具有抑制作用，通过微量注射技术将5-HT注入前脑基底可以引起皮层高频率的EEG活动降低，因此5-HT可以弱化皮层活动并与降低觉醒和启动慢波睡眠有关。5-HT的作用可能是在觉醒时通过弱化激活系统和刺激其它睡眠因子的聚集而诱发慢波睡眠。睡眠和觉醒的机制(7)发表时间：2007-02-25 11:40:26作者：无忧睡眠网来源：无忧睡眠网5-HT作用于多种受体，除了第二信使相关的受体，也作用于离子型受体，因此对于不同的突触后细胞具有抑制作用也具有兴奋作用。目前发现离子型兴奋性突触后受体（5-HT3），主要位于皮层和前脑内的氨基丁酸（GABA）能中间神经细胞，而主要的抑制性突触后受体（5-HT1A）位于许多投射神经细胞，尤其是前脑基底的胆碱能神经细胞，5-HT通过这些受体使细胞超极化从而产生抑制作用，因此5-HT可以通过协调不同细胞上多种受体的激活，弱化皮层活动，促进慢波睡眠的产生。腺苷（adenosine）自从咖啡因发现以来就认为腺苷在慢波睡眠中起作用，咖啡因是一种刺激剂，可以阻断腺苷受体，腺苷的类似物能增加慢波睡眠和皮层的慢波活动，而应用咖啡因可以阻断这一作用。腺苷以高浓度形式聚集于一些特殊的神经细胞并可以以神经递质的形式释放，同时它也以三磷酸腺苷（ATP）的代谢产物形式存在于细胞外。当细胞内的能量代谢使二磷酸腺苷（ADP）合成三磷酸腺苷引起一磷酸腺苷（AMP）增加时腺苷也可转移出细胞外。尽管脑内细胞外的腺苷浓度在觉醒时高于慢波睡眠状态，但这种高浓度的积聚是随着觉醒时间的延长而逐渐增加的，而睡眠后逐渐降低。因此腺苷在细胞外的聚集似乎是与疲倦相类似的脑内睡眠诱导因子。腺苷是一种神经调质(neuromodulator)，通过作用于第二信使相关的突触后受体抑制神经细胞放电，也通睡眠和觉醒的机制(5)发表时间：2007-02-25 11:40:26作者：无忧睡眠网来源：无忧睡眠网乙酰胆碱通过中枢神经系统内的毒蕈碱和烟碱受体起作用，毒蕈碱受体通过第二信号系统减慢和延长突触后兴奋作用。烟碱受体通过离子通道直接加快突触后兴奋作用。乙酰胆碱作用于大脑皮层产生延长兴奋的作用，并通过毒蕈受体产生缓慢的神经调节作用。皮层锥体细胞的缓慢去极化产生从与慢波活动相关的突发性放电（burstdischarge）向与皮层快速活动相关的紧张性放电（tonicdischarge）的活动方式的转移，通过乙酰胆碱的这种突触调节作用和脑干向前脑以及前脑基底向皮层的广泛投射，乙酰胆碱能神经细胞可在觉醒和反常睡眠时产生皮层的紧张性活动。组胺(histamine)组胺具有抗过敏和一定的镇静作用，同时也具有一定的觉醒作用。免疫组化研究表明，含有组胺的神经细胞位于下丘脑的后部，这一区域的损伤可以引起昏迷和觉醒能力的降低。这一区域的神经细胞接受脑干网状结构神经细胞的传入冲动并投射至皮层，组胺作用于第二信使有关的受体产生激动作用，引起下丘脑和皮层投射系统神经细胞的去极化和紧张性放电，加快皮层活动和形成觉醒。因此，与去甲肾上腺素一样，组胺在觉醒过程中具有促进皮层活动的作用。谷氨酸(glutamate)谷氨酸是主要的神经递质，在觉醒过程中起基础作用，一些谷氨酸受体的拮抗剂具有镇静和麻醉作用，如克他命（ketamine）。目前发现脑干网状结构中有大量神经细胞含有高浓度的谷氨酸，很可能是上行激活系统中的主要神经递质。在丘脑和皮层的一些投射神经细胞中也含有谷氨酸，在自主觉醒或刺激中脑网状结构可以发现大脑皮层释放与皮层活动相关的大量谷氨酸。谷氨酸作用于不同的突触后受体，包括离子型受体AMPA、NMDA和代谢型受体t-ACPD，这些均是兴奋性受体并与不同的激活类型和放电有关。刺激不同的受体通常与丘脑和大脑皮层的电活动增加有关。然而刺激NMDA受体可以诱发许多细胞的突发性放电，这可能与慢波睡眠时锥体细胞的突发性放电有关。因此谷氨酸在皮层活动和觉醒中起重要作用，不同的谷氨酸受体在慢波睡眠相关的突发性放电时被激活。（2）脑脊液源性因子，肽类和觉醒觉醒因子被认为存在于脑脊液中，因为从觉醒的供体动物中获得的CSF可使其受体动物觉醒。尽管发现其它一些化学物质如儿茶酚胺在CSF中可以根据生理节律而变化，但长期以来一直认为这种觉醒因子是一种肽类，肽类(peptides)早期曾在脑室内注射肽类来确定其在睡眠和觉醒中的作用。虽然一直认为肽类可能被释放于CSF中并通过这种方式扩散，但实际上它们存在于具有广泛投射的神经系统并通过化学性神经递质才具有这种广泛的作用。脑室内注射肽类可以使其到达产生作用的生理部位并产生类似的生理作用。肽类通常与其它一些小分子神经递质共存，并通过同一神经末梢按照神经活动的不同水平而差别释放。神经活性肽类（neuroactivepeptides）作用于第二信使相关的受体产生相对较长突触后作用，其中一些仅具有调节其它神经递质或神经调质的作用。如脑脊液中的P物质（substanceP）具有轻度增加觉醒持续时间的作用，若脑桥中脑被盖的乙酰胆碱神经细胞中乙酰胆碱和P物质共存，这种增加觉醒持续时间的作用则更明显。脑室内注射促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasingfactor）和促甲状腺激素释放因子(thyrotropin-releasingfactor)也可表现出与皮层活动延长相关的觉醒行为和拮抗戊巴比妥诱导睡眠的作用。促肾上腺皮质激素释放因子和乙酰胆碱转移酶也共存于脑桥中脑的乙酰胆碱神经细胞。脑室内小剂量注射血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide）可以增加觉醒和皮层活动，大剂量注射则可以诱发伴有皮层活动增加的反常睡眠。除了在皮层下系统发现血管活性肠肽以外，在小鼠的皮层神经细胞中也发现血管活性肠肽和乙酰胆碱转移酶共存。血管活性肠肽可能和乙酰胆碱一样在觉醒和反常睡眠的皮层活动中具有一定作用。神经降压肽（Neurotensin）广泛存在于脑细胞，其注射于前脑基底的乙酰胆碱能神经细胞区域可以刺激皮层产生高频率的电活动（活动），这种活动与觉醒和反常睡眠相关。睡眠和觉醒的机制(1)发表时间：2007-02-25 11:40:26作者：无忧睡眠网来源：无忧睡眠网睡眠和觉醒是人一生中反复交替的二种生理状态，睡眠占据了人类生命中大约三分之一的时间，是人类生存的必要条件。它受制于接近地球自转周期的“昼夜节律（circadianrhythm）”的影响，同时也受人类自身“生物钟（biologicalclock）”的调控。自古以来人类就对睡眠的本质有过数不清的猜测和遐想，但直到目前睡眠和觉醒觉醒的机制（mechanismsofsleep-wakestates）仍然是困惑人类的一个基本课题。人类对睡眠的认识是随着脑电技术的发展而逐渐深入。1875年Caton第一次从家兔和犬脑表面记录到了脑电活动波，1929年Berger从其儿子的头皮上首次记录到了人类的脑电波，并观察到睡眠和觉醒状态下，脑电图有显著不同。1953年美国芝加哥大学生理教研室的Kleitman教授和他的研究生Aserinsky第一次通过脑电、眼电和肌电的记录发现了异相睡眠(paradoxicalsleep)即快速眼动睡眠(rapideyemovementsleep)，使人类对睡眠的认识由原来的单一过程改变为包含两个截然不同时相的双相过程，即慢波睡眠和异相睡眠，并且随后的研究发现引起异相睡眠神经机制与慢波睡眠也不同。从20世纪30年代开始，包括神经生理学、神经解剖学和神经生化学的多学科就开始对睡眠和觉醒基本机制进行研究，使人类对睡眠和觉醒有了一定的认识。在早期的研究中，损伤和刺激是最常用来鉴定神经系统中产生和维持觉醒和睡眠区域的基本方法，神经解剖学运用这些方法对动物睡眠和觉醒机制进行了大量的研究，这些研究对于了解人类睡眠和觉醒机制以及与人类脑损伤相关的睡眠紊乱和昏迷提供了神经解剖基础。神经生理学通过记录脑内神经细胞的电活动，确认可能产生睡眠或觉醒的细胞，明确了一些睡眠-觉醒产生的细胞机制，从20世纪60年代开始，更多的研究聚焦于神经递质在睡眠和觉醒过程中的作用，进一步促进了人类对睡眠和觉醒机制的理解。目前认为睡眠和觉醒是在神经和神经介质共同作用而完成，其本身受昼夜节律、人体生物钟和周围环境的影响和调节。一睡眠-觉醒的神经机制1觉醒的神经机制早在20世纪初，许多生理学家认为觉醒是由持续的感觉冲动传入大脑来维持。20世纪40年代在动物实验中发现，维持觉醒的神经传入并非来自躯体感觉神经而是来自于脑干网状系统，而随后的一些实验证实脑干网状结构（brainstemreticularformation）的神经细胞间接的接受来自内脏、躯体和特殊感官的传入冲动，并将这些冲动通过上行投射发送到前脑。脑干网状上行激活系统（ascendingreticularactivatingsystem）是维持皮层活动和觉醒行为的基础。在人类的临床研究中，神经学家也注意到中脑和间脑后部的损伤可以引起嗜睡和昏迷，因此在20世纪30年代认为睡眠的调节中枢位于中脑和间脑，并且是由觉醒和睡眠中枢二部分组成，觉醒中枢位于中脑被盖和间脑尾部。后来在对昏迷和嗜睡动物和人的研究中，发现皮层活动和觉醒行为的分离现象，因此认识到有二套系统控制着皮层活动和觉醒行为。20世纪40到50年代许多实验证实皮层激活系统的存在，20世纪60到70年代的研究表明脑干网状系统并非觉醒所必须，因为切断或损伤脑干如果给予足够的时间，皮层激活最终可恢复。实际上当中脑的大面积损伤是分步逐渐进行，容许每一步损伤恢复，则不仅不会引起昏迷而且损伤可完全恢复。生理学家通过电刺激和选择性损伤技术，发现网状结构的紧张性兴奋可通过背侧丘脑中继传递到大脑皮层。在丘脑正中核、板内核（intralaminar）内已发现广泛的皮层投射，并且能以高频电刺激激活整个大脑皮层。非特异性丘脑皮层系统依赖于网状结构的刺激，切除丘脑导致动物皮层活动的消失，但如果损伤为慢性过程，皮层活动可以恢复。对于双侧丘脑旁正中核损伤，可出现低唤醒（dearousal）或亚清醒（subwakefulness）综合征。在完全切除丘脑的动物，皮层同步功能的损伤（desynchronization）仍可通过刺激中脑网状结构得到纠正，说明皮层还存在丘脑以外另外一条通路和中继（relay）。20世纪50年代通过电生理研究发现的这条通路，在20世纪70年代通过神经解剖技术得到印证。它起源于下丘脑后部、底丘脑（subthalamus）、和前脑基底的神经细胞，然后广泛的投射到整个皮层，高频电刺激这一区域可产生广泛的皮层兴奋。早期的研究发现，电损伤或切除损伤下丘脑后部和底丘脑的细胞和纤维可引起昏迷，当时认为是由于损伤了上行网状通路所致，而另有学者认为下丘脑的神经元可直接投射到皮层。用神经毒性药物损伤下丘脑后部的神经细胞而保留神经纤维，动物觉醒水平降低，证实下丘脑的神经细胞具有这种作用。前脑基底细胞的损伤（向皮层投射），也发现有皮层觉醒活动的丧失。睡眠和觉醒的机制(2)发表时间：2007-02-25 11:40:26作者：无忧睡眠网来源：无忧睡眠网因此，觉醒的激活系统（activatingsystem）除了脑干网状结构以外，还应包括前脑基底部、下丘脑后部、底丘脑，它们接受网状结构的上行传入冲动并投射到大脑皮层。前脑基底系统似乎还具有在脑干网状结构长时间无传入冲动的情况下保持大脑皮层兴奋的作用。神经生理学家发现在脑神经细胞的电生理记录中，大多数神经细胞在觉醒时的活动性比慢波睡眠高。在中脑网状结构中，发现向前投射至前脑的神经细胞有与皮层活动相关的高频率的紧张性放电，而在皮层出现慢波活动时其频率降低。2睡眠的神经机制在20世纪40-50年代觉醒激活系统被接受以后，许多生理学家相信睡眠是由于疲倦和激活系统活动减低所引起，是一被动活动的过程。但实验发现脑干横切后睡眠可减少，说明脑内存在主动的睡眠结构。1959年Batini发现在脑桥被盖吻侧（oralpontinetegmentum）离断脑干可以引起完全失眠（totalinsomnia），说明睡眠产生的结构位于脑干后部。与此相类似的是，在临床上发现桥脑和延髓损伤的患者慢波睡眠减少或消失，这些患者缺乏警觉行为和反应，但脑电图以觉醒类型的波活动为主，称之为昏迷（alphacoma）。进一步研究表明，延髓网状结构背侧的神经细胞和孤束核可以产生睡眠，其机制在于对前脑直接整合的影响和对上行激活系统神经细胞的抑制有关。孤束核(solitarytractnuclei)可以引起睡眠，它接受来自舌咽神经和迷走神经的传入冲动，来自孤束核和延髓网状结构背侧的神经细胞上行投射至脑桥和中脑，终止于臂旁核（parabrachialnuclei），后者再投射至丘脑、下丘脑、视前区、杏仁核、和眶额部皮质（orbitofrontalcortex）。孤束核最后投射到除皮质以外的这些区域。神经解剖资料显示，孤束核的主要作用不是通过网状激活系统而是通过前脑边缘结构（limbicforebrainstructure）实现，后者也与自律调节和睡眠产生有关。研究发现丘脑是睡眠产生的中心，临床上也发现家族致死性失眠（fatalfamilialinsomnia）与丘脑神经核退化有关。但动物研究表明尽管丘脑是皮层睡眠纺锤波产生所必须，但不是皮层慢波和行为睡眠所必须，丘脑完全切除上述慢波仍可持续。早在20世纪初期有人就注意到一些“脑炎嗜睡”的患者，如果病损涉及下丘脑前部失眠是主要症状，因此认为睡眠中枢位于下丘脑前部，它与位于下丘脑后部的觉醒中枢相对，正常情况下与觉醒中枢形成平衡。Nauta后来证实下丘脑前部视前区（preopticarea）存在促使睡眠的区域。用电刺激这一区域可以诱发出行为抑制并伴有与睡眠一致的相关性改变，这一区域的神经细胞被认为具有抑制上行网状激活系统神经细胞的作用。20世纪60年代发现电刺激视前区和前脑基底，可以引起嗜睡、睡眠行为和睡眠EEG改变，与此相反这些区域的大面积损伤可以引起睡眠减少和睡眠周期的消失。因此，下丘脑前部、视前区、前脑基底和脑干下部对睡眠的产生具有重要的作用。然而，Villablanca等人发现这些结构还不足以产生慢波睡眠，基底神经节和大脑皮层也参与睡眠的形成和维持。他们发现具有脑干下部和间脑的去皮层和纹状体动物（如间脑猫）并没有显示出正常睡眠而是显示慢波睡眠的明显减少，尽管前脑基底的部分损伤可能在这些动物上发生，且这可以解释睡眠的减少，但结果不能解释基底神经节和大脑皮层在诱导和维持睡眠中的作用，正常情况下，间脑尾部的睡眠抑制作用和脑干吻部保持平衡，电刺激尾状核和眶额部皮质可产生皮层同步现象和睡眠行为。皮层前部的双侧损伤可引起持久的中等度睡眠减少，而尾状核的损伤则引起暂时性的睡眠减少，另外一些损伤表明，眶额部皮质在慢波活动的产生和睡眠行为的产生中尤其重要。研究表明眶额部皮层和前脑基底、视前区和下丘脑前部共同组成前脑睡眠诱导系统（forebrainsleep-induceingsystem）。神经解剖和神经生理研究表明，前脑睡眠诱导系统与边缘系统(limbicsystem)有联系，并且这个大系统与脑干激活系统互相作用。从早期的神经解剖研究中发现视前区和下丘脑前部的神经细胞与前脑边缘结构互相联系，包括隔区（septum）、杏仁核和眶额皮质，并下行投射到边缘中脑区域（limbicmidbrainregion），有人称之为边缘前脑-中脑环路（limbicforebrain-midbraincircuit），这个下行投射扩展至中脑内部结构（medialstructure），包括中央灰质（centralgray）和缝核，也终止于中脑网状结构，电刺激脑干基底部显示出中脑网状神经细胞持续活动的破坏，这个结果支持前脑的睡眠产生神经细胞可以部分通过与上行网状激活系统的拮抗神经细胞而起作用。睡眠和觉醒的机制(3)发表时间：2007-02-25 11:40:26作者：无忧睡眠网来源：无忧睡眠网因此，睡眠产生系统（sleep-generatingsystem）应该包括延髓网状结构背侧的神经细胞、孤束核和前脑睡眠诱导系统。前脑边缘区域和脑干下部的自律中心也有明显的联系，下丘脑前部的神经细胞直接投射至孤束核和邻近的延髓区域，发送纤维通过脑桥的臂旁核。除了作为视前区、下丘脑前部和臂旁核的重要传入外，眶额皮层也直接投射到孤束核。这些前脑和脑干下部的结构通过相互联系形成一个系统，除了影响睡眠外，在内脏反射方面起重要作用。由于睡眠和副交感中枢（parasympatheticcenter）在下丘脑前部重叠存在，因此，刺激这一部位可引起睡眠行为和EEG改变，同时也引起血压降低、心率减慢和瞳孔缩小。相反，觉醒和交感中枢（sympatheticcenter）在下丘脑后部重叠存在，刺激这一区域在引起觉醒和皮层活动的同时，也引起血压升高、心率增快和瞳孔增大。在慢波睡眠中，活动性增加的神经细胞主要位于脑干，孤束核区域的一些神经细胞在慢波睡眠时的活动性比觉醒时高，然而目前对于它们的活动性增高是否会产生睡眠还不肯定。这些与睡眠相关的细胞与同一区域的觉醒时活动性增高的细胞相互混合存在。早期的电生理学家曾惊奇地发现慢波睡眠时大脑皮层的神经细胞处于活动状态，并且以突发形式（burstingpattern）放电，由于两次突发放电的间期较长，这种短暂的突发放电与慢波睡眠时的皮层和丘脑平均尖波速率（averagespikerate）的下降有关。这种状态是丘脑皮层系统可以相对休息的一种形式，这种突发的活动的出现与纺锤波有关，它由丘脑产生，丘脑网状神经细胞驱动。二睡眠和觉醒的相关化学介质早在20世纪初，Pieron就提出睡眠因子的概念，他认为睡眠因子在清醒状态时在脑内进行聚集，达到一定程度则产生睡眠，并且用实验来证实其推测。他将睡眠剥夺动物的脑脊液（CSF）注入正常觉醒动物的脑室后，即引起动物的睡眠。这个概念持续了许多年，但因受技术的限制这种睡眠因子一直未能得到证实。在20世纪50年代，随着技术的发展发现了神经递质，一些药物可以与这些物质相互作用，并影响到睡眠和觉醒状态。因此，考虑到这些神经递质与睡眠有关。随着组织化学技术的发展，使得研究这些神经递质在神经细胞中的定位及其在睡眠-觉醒中所起的作用成为可能。20世纪60年代，Jouvet提出睡眠和觉醒是由脑内投射系统中一些神经细胞的神经递质所产生。最早认识到与睡眠和觉醒相关的神经递质是单胺和乙酰胆碱，其后发现其它一些小分子氨基酸神经递质和大分子肽类神经活性物质也与此有关。这些存在于局部或广泛的神经细胞或投射系统中的分子量大小不一的化学介质，具有神经递质、神经调质和神经激素的作用，各自在觉醒以及睡眠的产生和维持过程中起作用。1与觉醒相关的化学介质（1）神经递质与觉醒儿茶酚胺（catecholamine）在20世纪50年代，药理学研究发现的第一个与觉醒有关的神经递质是儿茶酚胺。并且发现一些药物也通过影响儿茶酚胺的代谢而具有镇静或兴奋作用。如利血平（reserpine）可以通过促进单胺的排空而具有镇静安定作用，其镇静作用可通过应用儿茶酚胺的前体左旋多巴（L-dopa）而逆转，而L-dopa本身也可产生明显和持续的觉醒和皮层活动。苯丙胺（amphetamine）具有产生觉醒行为和延长觉醒的作用，其通过促进多巴胺和去甲肾上腺素的释放而起作用。可卡因（cocaine）可通过阻止儿茶酚胺的重吸收而阻止其失活。具有抑制单胺氧化酶、阻止单胺分解的药物如反环丙胺（tranylcypromine）主要通过抑制儿茶酚胺的分解而引起和延长觉醒。与此类似，儿茶酚胺甲基转移酶（catecholO-methyltransterase）等抑制儿茶酚胺分解的药物可延长和加强觉醒，与L-dopa合用可加强这些作用。相反抑制儿茶酚胺合成的药物可使觉醒能力降低。20世纪60年代发现儿茶酚胺核周体（catecholamineperikarya）定位于脑干网状结构和脑桥吻侧部（oralpontine）和中脑被盖区域（mesencephalictegmentum），而这些区域在觉醒中起重要作用。含有多巴胺和去甲肾上腺素神经细胞位于黑质和中脑腹侧被盖区域（ventraltegmentalaerainthemidbrain）并散在于下丘脑后部和丘脑底部。黑质的多巴胺能神经细胞向前通过下丘脑投射至新纹状体，释放大量递质，这些多巴胺神经细胞与腹侧被盖区域一起也支配前脑基底、伏隔核（nucleausaccumbousseptum）、杏仁核和额皮层（frontalcortex）。通过这些传出投射，中脑的多巴胺神经元可调节运动和边缘系统的活性，含有去甲肾上腺素的神经细胞位于脑桥和延髓网状结构，最大的去甲肾上腺素能神经纤维丛组成的上行投射系统位于脑桥被盖或被盖外侧的蓝斑核（coeruleusnucleus）。蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元以弥散的形式投射至整个前脑。其中去甲肾上腺素能或肾上腺素能神经细胞散布于脑桥腹外侧核和延髓被盖以及延髓背侧中线。脑干的去甲肾上腺素能和肾上腺素能神经细胞支配整个前脑、脑干、脊髓，直接调节包括大脑皮层在内的中枢神经系统的活性。睡眠和觉醒的机制(4)发表时间：2007-02-25 11:40:26作者：无忧睡眠网来源：无忧睡眠网损伤猫的腹侧被盖区域和黑质的多巴胺核周体可产生运动无反应或运动不能，若损伤局限于中脑腹侧被盖，则这种运动不能状态与觉醒的皮层活动性降低无关联。另一方面，中脑中央被盖其内有去甲肾上腺素能上行纤维通过，它的损伤可产生皮层活动严重减低，这些部位损伤的动物对刺激的行为反应可通过皮层活动而引出，当动物不被刺激则表现为嗜睡和与此无关联的期慢波睡眠。上述结果表明黑质和中脑腹侧被盖区域的多巴胺神经细胞，其投射至额皮层和纹状体，在觉醒行为方面起重要作用，而脑干和蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元，其弥散投射至前脑包括皮层，在皮层活动方面起整合（intergral）作用.临床的证据也证明了多巴胺和去甲肾上腺素神经元在昏迷和运动不能性缄默中的作用。运动不能性缄默的病例通常有中脑被盖或下丘脑后部腹侧的损伤，这些区域中有多巴胺神经元及其通路。与此相类似，具有严重帕金森神经功能障碍的病例也发现中脑多巴胺神经元的变性和纹状体多巴胺的耗尽。这种运动不能可经L-多巴的治疗而改善。中脑网状结构中有上行去甲肾上腺素通路，此处的损伤可发生皮层活动消失性昏迷，应用儿茶酚胺的前体L-多巴可改善大脑损伤所引起的昏迷状态。目前认为儿茶酚胺神经元正常情况下具有加强和延长觉醒的作用，由于它们仅是神经系统的重要组成部分之一，因此并非觉醒行为和皮层活动所必须。乙酰胆碱（acetylcholine）乙酰胆碱对维持觉醒时的警觉和皮层活动具有重要作用，一些毒蕈碱胆碱能受体阻滞剂如阿托品和颠茄制剂可以降低这种警觉作用，而新斯的明能够具有增强觉醒和延长皮层活动的作用，乙酰胆碱的这种增强皮层活动的作用在觉醒和异相睡眠（paradoxicalsleep）时均可见到